Stránky jsou určené odborníkům ve zdravotnictví.
Pondělí 06. červenec 2020 | Dnes je Státní svátek
  |  Politika  |  Komentáře  |  Finance  |  Kongresy  |  Z regionů  |  Tiskové zprávy  |  Legislativa  |  Rozhovory  |  COVID-19  |  

INFORMACE

PŘIHLÁŠENÍ
Registrovaný e-mail:
Heslo:
 

Terapie chronické hepatitidy C v roce 2020

Terapie chronické hepatitidy C v roce 2020

Medicína po promoci 02/2020
22.05.2020 13:57
Zdroj: MT
Autor: MUDr. Soňa Fraňková, Ph.D.

SOUHRN

Infekce virem hepatitidy C (HCV infekce) je jednou z nejčastějších příčin chronického onemocnění jater v západních zemích a celosvětově postihuje přibližně 71 milionů lidí, onemocnění může probíhat desítky let zcela asymptomaticky. Přesto v západních zemích představuje nejčastější příčinu jaterní cirhózy, selhání jater a hepatocelulárního karcinomu. Cílem terapie je vyléčení HCV infekce – dosažení kompletní eradikace viru, které je definováno jako dosažení setrvalé virologické odpovědi odpovídající nedetekovatelné HCV RNA v krvi 12 a/nebo 24 týdnů po ukončení léčby. Eradikace HCV infekce brání rozvoji jaterních i mimojaterních komplikací HCV. Nová, perorální přímo působící antivirotika, tzv. DAA, představují revoluci v léčbě HCV infekce díky vysoké, téměř 100% účinnosti a minimu nežádoucích účinků při krátké, v současnosti osmitýdenní nebo dvanáctitýdenní léčbě.

Klíčová slova: HCV infekce · cirhóza· přímo působící antivirotika


SUMMARY

HCV infection is a major cause of chronic liver disease in western countries, with approximately 71 million infected individuals worldwide. In most cases, the infection may have an asymptomatic course, with the hepatic injury ranging from minimal liver fibrosis to hepatic cirrhosis, liver failure and hepatocellular carcinoma. The primary goal of HCV therapy is to cure the infection, i.e. to achieve sustained virological response, defined as undetectable HCV RNA 12 or 24 weeks after therapy completion. HCV eradication prevents the risk of hepatic as well as extrahepatic complications of HCV infection. The new, all‑oral, direct‑acting antivirals (DAAs) represent a revolution in HCV therapy thanks to their high, nearly 100% efficacy without adverse reactions and short treatment duration (8 or 12 weeks).

Key words: HCV infection· cirrhosis· direct‑acting antivirals


ÚVOD

Infekce virem hepatitidy C (HCV) je celosvětově jednou z nejčastějších příčin chronického onemocnění jater a postihuje přibližně 71 milionů lidí.1,2 Závažnost jaterního onemocnění způsobeného HCV může být různá, od zcela asymptomatické chronické infekce s mírnou elevací aktivit jaterních enzymů až po jaterní cirhózu, která je následně komplikována jaterním selháním či hepatocelulárním karcinomem (HCC). Vzhledem k tomu, že infekce může probíhat zcela asymptomaticky po mnoho let, většina infikovaných osob o svém onemocnění neví. Česká republika patří mezi země s nízkou prevalencí infekce. Dle studie publikované v roce 2015 byla prevalence anti‑HCV pozitivity 1,67 %, HCV RNA pozitivita, svědčící pro probíhající infekci, byla detekována u 0,93 % vyšetřených jedinců.3 Léčba pacientů s hepatitidou C se v posledních pěti letech zcela zásadně změnila díky zavedení přímo působících antivirotik (direct‑acting antivirals, DAA) do běžné klinické praxe.

Cílem terapie je vyléčení HCV infekce – dosažení eradikace viru, které je definováno jako dosažení setrvalé virologické odpovědi (SVR12 a SVR24) odpovídající nedetekovatelné HCV RNA v krvi 12 nebo 24 týdnů po ukončení protivirové léčby.4 Podle dlouhodobých studií SVR znamená trvalé vyléčení HCV infekce, tj. u osob se SVR24 nedochází k pozdním relapsům onemocnění. Eradikace infekce brání rozvoji jaterních i mimojaterních komplikací HCV, včetně progrese jaterní fibrózy, dekompenzace jaterní cirhózy, a snižuje riziko vzniku HCC.5 Účinnost léčby DAA dosahuje 95−100 % při krátké, osmi až dvanáctitýdenní léčbě.4,6–12 Většina DAA byla registrována ve Spojených státech amerických a v Evropě v letech 2013−2017 a v současné době představují i v České republice standardní a dostupnou léčbu nemocných s hepatitidou C.


SCREENING A DIAGNÓZA HCV INFEKCE

Velká část osob infikovaných HCV si není infekce vědoma, vyhledávání infikovaných jedinců je však jednou ze základních podmínek možnosti adekvátní léčby HCV infekce.4,13 Screeningovým vyšetřením HCV infekce je vyšetření anti‑HCV protilátek.4 Anti‑HCV protilátky by měly být vyšetřeny u všech osob, u nichž je podezření, že byly někdy v průběhu života exponovány některému z rizikových faktorů přenosu HCV. Cílové skupiny screeningu se v jednotlivých zemích významně liší.4 Testování na přítomnost HCV infekce je doporučeno zejména u osob s anamnézou injekční aplikace drog, a to i v případě jediné aplikace před mnoha lety, u příjemců krevních derivátů či orgánových transplantátů před rokem 1992, u osob HIV pozitivních, u hemofiliků, u pacientů s anamnézou hemodialyzační léčby, u pacientů s elevací aktivity jaterních aminotransferáz. Dále mají být testovány děti HCV pozitivních matek, zdravotničtí pracovníci a osoby s anamnézou poranění injekční jehlou, sexuální partneři HCV pozitivních osob a pacienti v minulosti vystavení invazivním lékařským zákrokům nebo osoby s anamnézou dlouhodobé hospitalizace (riziko iatrogenního přenosu). Definitivní diagnóza HCV infekce je následně založena na detekci HCV RNA v séru či plazmě vyšetřované osoby. Za optimální jsou považovány metody s dolním limitem detekce ≤ 15 IU/ml.4


INDIKACE K PROTIVIROVÉ LÉČBĚ HCV INFEKCE

Kandidáty protivirové terapie jsou v současné době všichni pacienti s chronickou HCV infekcí, ať již dosud neléčení, nebo v minulosti léčení neúspěšně kombinací pegylovaného interferonu a ribavirinu, kteří jsou k léčbě motivováni a léčit se chtějí.4 Cílem léčby je předejít komplikacím, které vyplývají z chronického jaterního onemocnění (cirhóza jater, jaterní selhání, HCC),5 ale také zlepšení kvality života infikovaných pacientů a odnětí stigmatu, které je s onemocněním spojeno. 4 Zásadním cílem léčby je rovněž snížení rizika přenosu na další osoby.14

Léčba HCV infekce má být zahájena co nejrychleji u pacientů s pokročilou jaterní fibrózou, u cirhotiků (včetně nemocných s dekompenzací) a u pacientů s extrahepatálními manifestacemi HCV infekce (vaskulitida, HCV‑asociovaná glomerulonefritida, HCV‑asociované non‑hodgkinské lymfomy).4 Přednostní léčba je rovněž indikována i u pacientů, kteří představují významné epidemiologické riziko šíření HCV infekce.4,14


MOŽNOSTI LÉČBY HEPATITIDY C

V současné době je v ČR k dispozici k léčbě HCV infekce pět léčebných režimů (tab. 1). Možnost jejich použití a délka léčby se liší zejména podle genotypu viru a pokročilosti jaterního onemocnění, ve výběru léčebného režimu zohledňujeme rovněž přidružená onemocnění, další užívané léky a preferenci pacienta.4 Optimální je co nejkratší, nejlépe osmitýdenní léčba a jednoduché dávkování léku, ideálně jedna tableta jednou denně, v současnosti již v naprosté většině případů bez nutnosti podání ribavirinu. Většina protivirových režimů má tzv. pangenotypové působení a umožňuje vysoce účinnou léčbu všech nemocných bez ohledu na genotyp viru. K výběru správného léčebného režimu pro daného pacienta je v současnosti nezbytné studium aktuálního SPC (souhrn informací o léčivém přípravku) daného léku, doporučených postupů odborných společností, ale i indikačního omezení daného léku v ČR. Nejdůležitějšími body v rozhodovacím algoritmu jsou tedy genotyp a subtyp HCV, stupeň jaterní fibrózy, iniciální koncentrace HCV RNA, komorbidity (HIV či HBV koinfekce, selhání ledvin aj.) a současně užívané léky s ohledem na potenciální lékové interakce. Účinnost všech v současnosti používaných léčebných režimů s DAA dosahuje 95−100 %.



GENOTYPOVĚ SPECIFICKÉ LÉČEBNÉ KOMBINACE DAA

Sofosbuvir + ledipasvir

Sofosbuvir s ledipasvirem (SOF + LDV, Harvoni®) jsou k dispozici jako fixní kombinace v jedné tabletě obsahující 400 mg sofosbuviru a 90 mg ledipasviru. Lék se užívá jednou denně s jídlem nebo bez jídla.6 Režim SOF + LDV je indikován pouze k léčbě pacientů infikovaných genotypy 1 a 4, standardní doba trvání léčby je 12 týdnů. Zkrácenou osmitýdenní léčbu lze použít u nemocných s genotypem 1, bez cirhózy a s nízkou iniciální viremií (HCV RNA < 6 milionů IU/ml).15 Nevýhodou této kombinace je nutnost podání ribavirinu u pacientů s jaterní cirhózou.4,6 Kombinace, pokud je podána bez ribavirinu, má minimální nežádoucí účinky, nejčastěji únavu a bolest hlavy. Režim SOF + LDV je kontraindikován u pacientů s těžkým stupněm renální insuficience (glomerulární filtrace nižší než 30 ml/min), naopak je možno jej použít i u pacientů s dekompenzovanou jaterní cirhózou (Childova–Pughova funkční klasifikace B a C).6 V ČR je kombinace SOF + LDV nyní téměř výhradně používána u pacientů, u kterých v minulosti selhala léčba kombinací pegylovaného interferonu, ribavirinu a proteázového inhibitoru (boceprevir nebo telaprevir).


Grazoprevir + elbasvir

Grazoprevir a elbasvir (GZR + EBR, Zepatier ®) jsou k dispozici jako fixní kombinace 100 mg grazopreviru a 50 mg elbasviru v jedné tabletě užívané jedenkrát denně. Léčba je indikována u pacientů s genotypy 1 a 4,4,9 v ČR však je jeho použití omezeno pouze na pacienty s genotypem 1b a genotypem 1a s nízkou viremií (< 800 000 IU/ml), kteří splňují kritéria 12týdenní terapie.16 Režim je rovněž velice dobře tolerován, nežádoucí účinky jsou mírné (nejčastěji únava a bolest hlavy). U pacientů s renální insuficiencí včetně pacientů hemodialyzovaných není třeba úprava dávky,17 režim však není možno použít u pacientů s dekompenzovanou jaterní cirhózou. Naopak jeho použití je možné a bezpečné u žen, které užívají hormonální antikoncepci obsahující ethinylestradiol.18


PANGENOTYPOVÉ REŽIMY DAA

Sofosbuvir + velpatasvir

Sofosbuvir a velpatasvir (SOF + VEL, Epclusa ®) jsou k dispozici jako fixní kombinace (400 mg sofosbuviru a 100 mg velpatasviru) v jedné tabletě v jedné denní dávce.10 Jedná se o první pangenotypový režim, který má vysokou účinnost u všech genotypů viru HCV (1–6), navíc bez ohledu na stupeň jaterní fibrózy. Doporučená doba léčby je 12 týdnů.4,10 Režim je velmi dobře tolerován, mezi nejčastější nežádoucí účinky patří bolest hlavy, nauzea a únava. Stejně jako u kombinace SOF + LDV není režim možno použít u pacientů s glomerulární filtrací nižší než 30 ml/min. Jeho použití je rovněž indikováno u nemocných s dekompenzovanou jaterní cirhózou, Childova–Pughova funkční klasifikace B a C, v tomto případě je však nutné přidání ribavirinu.10


Glekaprevir + pibrentasvir

Glekaprevir a pibrentasvir (GLE + PIB, Maviret®) jsou k dispozici jako fixní kombinace 100 mg glekapreviru a 40 mg pibrentasviru v jedné tabletě.12 Doporučená dávka jsou 3 tablety užité jednou denně s jídlem. Kombinace glekapreviru a pibrentasviru představuje pangenotypový režim s vysokou účinností na všechny genotypy viru HCV (1–6). Doporučená délka léčby je osm týdnů u nemocných bez cirhózy a u dosud neléčených cirhotiků. Dvanáctitýdenní léčba je pak indikována u pacientů s cirhózou s genotypy 1, 2, 4, 5 a 6, u kterých selhala předchozí léčba založená na pegylovaném interferonu a ribavirinu.4,12 U všech nemocných s genotypem 3 (nezávisle na stupni fibrózy jater) dříve neúspěšně léčených kombinací pegylovaného interferonu a ribavirinu (ev. v kombinaci se sofosbuvirem) má být léčba prodloužena na 16 týdnů.12 Nežádoucí účinky jsou minimální, nejčastěji bolest hlavy a únava. Režim je možno použít i u pacientů s poruchou funkce ledvin včetně nemocných v pravidelném dialyzačním programu. Použití kombinace GLE + PIB je kontraindikováno u pacientů s dekompenzovanou cirhózou.


Sofosbuvir + velpatasvir + voxilaprevir

Sofosbuvir, velpatasvir a voxilaprevir (SOF + VEL + VOX, Vosevi®) jsou k dispozici jako fixní kombinace (400 mg sofosbuviru, 100 mg velpatasviru a 100 mg voxilapreviru) v jedné tabletě užívané v jedné denní dávce.11 Jedná se opět o pangenotypový režim s vysokou účinností na všechny genotypy viru HCV (1–6), jeho hlavní výhodou je možnost užití u pacientů, u kterých selhala předchozí léčba DAA obsahující inhibitor NS5A.4 Osmitýdenní léčba je indikována u pacientů, kteří dosud nebyli léčeni DAA a nemají cirhózu. U pacientů s cirhózou a těch, u kterých selhala předchozí léčba DAA, má být léčba dvanáctitýdenní. 11 Nejčastějšími nežádoucími účinky léčby jsou bolest hlavy, průjem a nauzea. V ČR je kvůli vysoké ceně tento režim používán výhradně k opakované léčbě pacientů, u nichž selhala předchozí léčba DAA obsahující inhibitor NS5A ledipasvir, ombitasvir nebo daklatasvir.19


KONTRAINDIKACE PROTIVIROVÉ LÉČBY

Kontraindikací protivirové léčby HCV infekce je v současné době naprosté minimum.4 Kontraindikaci mohou představovat lékové interakce, např. současně užívané silné induktory cytochromu P450 či P‑glykoproteinu, jako jsou např. třezalka tečkovaná, fenytoin nebo karbamazepin, z důvodu zásadního snížení koncentrací DAA a tím dané vysoké pravděpodobnosti virologického selhání. U pacientů s pokročilou jaterní cirhózou, Childova–Pughova funkční klasifikace B a C, není možno použít režimy obsahující proteázový inhibitor (glekaprevir, grazoprevir, paritaprevir, voxilaprevir).4 Velké opatrnosti a pečlivé monitorace je třeba dbát u pacientů, kteří užívají amiodaron při použití režimů se sofosbuvirem z důvodu možnosti závažné bradykardie.6,10,11


LÉČBA OSOB S ANAMNÉZOU INJEKČNÍ APLIKACE DROG: CESTA K ELIMINACI HCV INFEKCE

Osoby s anamnézou injekční aplikace drog (PWID) zahrnují ty, kteří drogy injekčně aplikovali v minulosti, s jejich injekční aplikací skončili v nedávné době či stále drogy užívají. Někteří z nich dostávají substituční terapii (OST) metadonem nebo buprenorfinem.20 V západních zemích představuje nitrožilní aplikace drog nejčastější způsob akvizice HCV infekce, 50–80 % nových případů, navíc s touto skupinou HCV infikovaných osob je spojeno největší epidemiologické riziko přenosu na další, dosud zdravé jedince.2,21,22

Prevalence chronické HCV infekce činí u PWID v Evropě, stejně tak jako v ČR, přibližně 40 %. Doporučení pro testování HCV infekce v této populaci je založeno na vysoké prevalenci infekce a na faktu, že léčba této populace významně snižuje riziko přenosu na zdravé jedince a morbiditu i mortalitu, které jsou s HCV infekcí spojeny.23–25 Medicínsky není tedy odůvodnitelné odmítnutí protivirové léčby uživatelům drog, rozhodující je motivace a ochota pacienta k léčbě. Ideální je léčba v rámci multidisciplinární spolupráce s kontaktními centry, terapeutickými komunitami a adiktologickými (AT) poradnami, které zabezpečují OST. Osoby s anamnézou injekční aplikace drog by měly být dobrovolně a v pravidelných intervalech testovány pomocí vyšetření anti‑HCV protilátek nebo HCV RNA. Všichni, u kterých je diagnostikována HCV infekce, by měli být léčeni, neboť léčba DAA je i v této skupině pacientů bezpečná a vysoce účinná.26,27 Před zahájením léčby by měl být pacient podrobně poučen o přenosu HCV, riziku reinfekce a o tom, jak jí po úspěšné léčbě předejít.28 Ve skupině pacientů užívajících OST není nutná úprava dávky metadonu ani buprenorfinu.


ZÁVĚR

V květnu 2016 vyhlásila Světová zdravotnická organizace (WHO) strategii eliminace HCV infekce do roku 2030 s cílem snížit do té doby mortalitu na jaterní onemocnění způsobená virovými hepatitidami o 65 % a incidenci nových případů onemocnění redukovat o 90 %.21,22 Díky vysoké účinnosti DAA a absenci nežádoucích účinků teoreticky všichni pacienti s chronickou hepatitidou C mohou být léčeni, pokud o své infekci vědí a mají k léčbě přístup.4 Eliminace HCV infekce lze tak docílit v zemích s efektivními screeningovými programy, které jsou zaměřeny zejména na skupiny osob s vysokou prevalencí onemocnění.29,30



LITERATURA

1. European Union HCV Collaborators. Hepatitis C virus prevalence and level of intervention required to achieve the WHO targets for elimination in the European Union by 2030: a modelling study. Lancet Gastroenterol Hepatol 2017;2:325–336.

2. Polaris Observatory HCV Collaborators. Global prevalence and genotype distribution of hepatitis C virus infection in 2015: a modelling study. Lancet Gastroenterol Hepatol 2017;2:161–176.

3. Chlibek R, Smetana J, Sosovickova R, et al. Prevalence of hepatitis C virus in adult population in the Czech Republic – time for birth cohort screening. PlOS One 2017;12:e0175525.

4. European Association for the Study of the Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018. J Hepatol 2018;69:461–511.

5. van der Meer AJ, Veldt BJ, Feld JJ, et al. Association between sustained virological response and all‑cause mortality among patients with chronic hepatitis C and advanced hepatic fibrosis. JAMA 2012;308:2584–2593.

6. SPC Harvoni. https://www.ema.europa.eu/en/documents/ product‑information/harvoni‑epar‑product‑information_ cs.pdf.

7. SPC Viekirax. https://www.ema.europa.eu/en/documents/ product‑information/viekirax‑epar‑product‑information_ cs.pdf.

8. SPC Exviera. https://www.ema.europa.eu/en/documents/ product‑information/exviera‑epar‑product‑information_ cs.pdf.

9. SPC Zepatier. https://www.ema.europa.eu/en/documents/ product‑information/zepatier‑epar‑product‑information_ cs‑0.pdf.

10. SPC Epclusa. https://www.ema.europa.eu/en/documents/ product‑information/epclusa‑epar‑product‑information_ cs.pdf.

11. SPC Vosevi. https://www.ema.europa.eu/en/documents/ product‑information/vosevi‑epar‑product‑information_cs.pdf.

12. SPC Maviret. https://www.ema.europa.eu/en/documents/ product‑information/maviret‑epar‑product‑information_ cs.pdf.

13. Bruggmann P, Berg T, Ovrehus AL, et al. Historical epidemiology of hepatitis C virus (HCV) in selected countries. J Viral Hepatitis 2014;21(Suppl 1):5–33.

14. Dore GJ, Hajarizadeh B. Elimination of Hepatitis C Virus in Australia: Laying the Foundation. Infect Dis Clin North Am 2018;32:269–279.

15. Buggisch P, Vermehren J, Mauss S, et al. Real‑world effectiveness of 8‑week treatment with ledipasvir/sofosbuvir in chronic hepatitis C. J Hepatol 2018;68:663–671 (?) doi: 10.1016/j.jhep.2017.11.009. Epub 2017 Nov 11. (?).

16. http://www.sukl.cz/modules/medication/detail.php? code=0209429&tab=prices.

17. Roth D, Nelson DR, Bruchfeld A, et al. Grazoprevir plus elbasvir in treatment‑naive and treatment‑experienced patients with hepatitis C virus genotype 1 infection and stage 4‑5 chronic kidney disease (the C‑SURFER study): a combination phase 3 study. Lancet 2015;386:1537–1545.

18. Marshall WL, Feng HP, Caro L, et al. No clinically meaningful pharmacokinetic interaction between the hepatitis C virus inhibitors elbasvir and grazoprevir and the oral contraceptives ethinyl estradiol and levonorgestrel. Eur J Clin Pharmacol 2017;73:593–600.

19. http://www.sukl.cz/modules/medication/detail.php? code=0222375&tab=prices.

20. Larney S, Grebely J, Hickman M, ET AL. Defining populations and injecting parameters among people who inject drugs: Implications for the assessment of hepatitis C treatment programs. Int J Drug Policy 2015;26:950–957.

21. WHO. http://www.who.int/hepatitis/publications/global‑hepatitis‑report2017/ en/. 2017.

22. http://www.hepbcppa.org/newsletter‑april.2016/. 2016.

23. Degenhardt L, Peacock A, Colledge S, et al. Global prevalence of injecting drug use and sociodemographic characteristics and prevalence of HIV, HBV, and HCV in people who inject drugs: a multistage systematic review. Lancet Glob Health 2017;5:e1192–e1207.

24. Nelson PK, Mathers BM, Cowie B, et al. Global epidemiology of hepatitis B and hepatitis C in people who inject drugs: results of systematic reviews. Lancet 2011;378:571–583.

25. Hagan H, Pouget ER, Des Jarlais DC, Lelutiu‑Weinberger C. Meta‑regression of hepatitis C virus infection in relation to time since onset of illicit drug injection: the influence of time and place. Am J Epidemiol 2008;168:1099–1109.

26. Grebely J, Dalgard O, Conway B, et al. Sofosbuvir and velpatasvir for hepatitis C virus infection in people with recent injection drug use (SIMPLIFY): an open‑label, single‑arm, phase 4, multicentre trial. Lancet Gastroenterol Hepatol 2018;3:153–161.

27. Dore GJ, Altice F, Litwin AH, et al. Elbasvir‑Grazoprevir to Treat Hepatitis C Virus Infection in Persons Receiving Opioid Agonist Therapy: A Randomized Trial. Ann Intern Med 2016;165:625–634.

28. Platt L, Minozzi S, Reed J, et al. Needle and syringe programmes and opioid substitution therapy for preventing HCV transmission among people who inject drugs: findings from a Cochrane Review and meta‑analysis. Addiction 2018;113:545–563.

29. Papatheodoridis GV, Hatzakis A, Cholongitas E, et al. Hepatitis C: The beginning of the end‑key elements for successful European and national strategies to eliminate HCV in Europe. J Viral Hepat 2018;25(Suppl 1):6–17.

30. Wedemeyer H, Duberg AS, Buti M, et al. Strategies to manage hepatitis C virus (HCV) disease burden. J Viral Hepat 2014;21(Suppl 1):60–89.



Copyright © 2000-2020 MEDICAL TRIBUNE CZ, s.r.o. a dodavatelé obsahu (ČTK).
All rights reserved.  Podrobné informace o právech.  Prohlášení k souborům cookie.  

Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?

Tyto stránky jsou určeny odborným pracovníkům ve zdravotnictví. Informace nejsou určeny pro laickou veřejnost.

Potvrzuji, že jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou oprávněnou léčivé přípravky vydávat.
Beru na vědomí, že informace obsažené dále na těchto stránkách nejsou určeny laické veřejnosti, nýbrž zdravotnickým odborníkům, a to se všemi riziky a důsledky z toho plynoucími pro laickou veřejnost.
Pro vstup na webové stránky je potřeba souhlasit s oběma podmínkami.
ANO
vstoupit
NE
opustit stránky