Molekulární testování Oncotype DX z nádorové biopsie

Oncotype DX představuje etablovaný způsob molekulárního testování nádorů prsu vykazujících hormonální dependenci. Test je prováděn v pooperačním období u žen s nejasnou indikací adjuvantní chemoterapie (CT). Rozhodovacímu procesu o volbě léčebné strategie jsou ale podrobeny i případy primárně diagnostikované, u kterých jsou možnosti léčby následovné: 1. primární chirurgický výkon, 2. neoadjuvantní CT, 3. neoadjuvantní hormonální terapie (ET). U nejasných případů může být indikováno molekulární testování, obdobně jako je tomu v pooperačním období. Vyšetření Oncotype DX může mít význam i tam, kde je nutné chirurgický výkon odsunout, což je v době koronavirové pandemie (COVID‑19) aktuální téma. Článek pojednává o datech spojených s primárním molekulárním vyšetřením pomocí testu Oncotype DX z bioptického vzorku a o jeho možných indikacích.

Klíčová slova: karcinom prsu, neoadjuvance, hormonální léčba, chemoterapie, Oncotype DX, COVID‑19

Úvod

Hormonálně dependentní karcinom prsu je heterogenní onemocnění, které je v závislosti na stadiu nemoci a fenotypu spojeno s různě vysokým rizikem recidivy (1). Rozdíly ve fenotypu (imunohistochemickém vyšetření) a genotypu (molekulárním vyšetření pomocí multigenových testů) jsou často důvodem ke změně pooperační léčebné strategie, typicky u nemocných ve stadiu IIA nebo I s nejasným přínosem adjuvantní CT.

Oncotype DX je kvantitativní test zaměřený na vyšetření exprese 21 genů (16 spojených s nádorem, pět referenčních) z nádorové tkáně karcinomu prsu. Prognostický význam testu byl validován v adjuvantním prostředí u pre‑ i postmenopauzálních žen s postižením jedné až tří lymfatických uzlin nebo bez uzlinového postižení (2–8), jeho klinická utilita byla u žen bez uzlinových metastáz doložena retrospektivně (9) i prospektivně (10), u žen s postižením uzlin máme zatím retrospektivní data (11). Prognostický výstup testu je vyjádřen hodnotou skóre rekurence (RS), které předpovídá riziko recidivy onemocnění. Prediktivní význam testu spočívá v srovnání účinnosti ET samotné s kombinovanou léčbou s přidáním CT. Výsledek testu dělí pacientky s hormonálně dependentním karcinomem prsu bez postižení uzlin do tří intervalů rizika rekurence nemoci (viz obr. 1).

Oncotype DX prokazatelně snižuje procento žen s indikací k adjuvantní CT (12), což přispívá ke zlepšení kvality života pacientek i k šetření nákladů spojených s adjuvantní léčbou. Standardem pro indikaci molekulárního testování je pooperační období za splnění úhradových podmínek testu (viz obr. 2).

Podklady pro testování Oncotype DX z biopsie

Základními předpoklady pro molekulární testování z nádorové biopsie jsou:

• vysoká míra konkordance s výsledkem histologického vyšetření resekátu prsu,
• technická proveditelnost molekulárního testování z velmi malého množství nádorové tkáně,
• data podložená klinickými studiemi.

Oncotype DX byl validován také v neoadjuvantním prostředí s cílem predikce klinické odpovědi na neoadjuvantní ET u žen s hormonálně pozitivním, HER2 negativním časným karcinomem prsu (13–15).

Studie fáze III TransNEOS hodnotila, zda výsledky RS mohou předpovědět efekt neoadjuvantního letrozolu u postmenopauzálních žen (s tumory nad 2 cm a bez uzlinového postižení) léčených po dobu šesti měsíců, a prokázala, že vyšší podíl léčebných odpovědí (částečná nebo kompletní remise) byl zaznamenán u pacientek s RS < 18 (54 %) ve srovnání s nemocnými s RS ≥ 31 (22 %) (p < 0,001). Skóre RS také predikovalo šanci na dosažení operace zachovávající prs (p = 0,010) (13).

Na vztah RS a senzitivity nemoci na neoadjuvantní CT ukázalo několik dalších studií (16–21). Vysoký podíl pacientek (61 %) nedosáhl patologické odpovědi při RS ≤ 25 (22). Naopak, patologickou kompletní odpověď (pCR) lze očekávat u nemocných s RS > 25 přesto, že jsou pCR u hormonálně senzitivní a HER2 negativní nemoci raritní (23). Z 1 377 žen léčených neoadjuvantní CT bylo 38 procent ve věku do 50 let, 29 procent mělo nádor gradu 3, 17 procent negativní progesteronové receptory (PR), 62 procent bylo ve stadiu II a 12 procent ve stadiu III. V rámci retrospektivního hodnocení hodnotu RS > 25 vykazovalo 44 procent z celkového počtu žen a 42 procent žen ve věku do 50 let. Prediktorem pro vyšší RS byl v této studii grade 3 a negativita PR. pCR dosáhlo 62 žen (4,5 %), 75% z nich (47/62) mělo RS > 25 (22).

Dvě pilotní prospektivní randomizované studie hodnotily klinickou užitečnost testu Oncotype DX v rozhodování o neoadjuvantní léčbě (24–25). Ve studiích bylo léčeno 46 a 59 nemocných, pacientky s RS 0–10 byly léčeny neoadjuvantní ET, pacientky s RS 25–100 (24) nebo 26–100 (25) neoadjuvantní CT. Zbytek žen s RS 11–24, resp. 11–25 byl randomizován do ramene s ET nebo CT. V obou studiích převažovaly postmenopauzální pacientky, uzlinové postižení měla asi 1/3 a 1/4 žen. ET zahrnovala exemestan +/– goserelin v první studii a tamoxifen nebo inhibitor aromatázy dle menopauzálního stavu žen v druhé studii. Režim CT byl v prvním případě stanoven (šest cyklů docetaxel + cyclofosfamid), druhá studie ukládala nutnost CT založené na kombinaci antracyklinu a taxanu o celkovém počtu 6–8 cyklů. Výsledky ukazují, že všechny nemocné, které dosáhly pCR (10 % a 14 %), měly RS ≥ 25 a byly tedy léčeny CT. Celkový počet kompletních a parciálních radiologických odpovědí u nemocných s RS 11–25 byl o něco vyšší u žen léčených CT ve srovnání s ET (73 % vs. 50 %), RS ale nebyl signifikantním prediktorem odpovědi nemoci na léčbu. Studie naznačují, že neoadjuvantní ET je potenciálně účinnou strategií pro pacientky s nízkým/středním RS (83 % klinických odpovědí při RS 0–10, 50 % klinických odpovědí při RS 11–24) (25).

Do studie KARMA Dx bylo zařazeno 209 žen ve věkovém mediánu 55 let, které byly kandidátkami pro indikaci neoadjuvantní CT na základě klinicko‑patologických parametrů nemoci (A: nádory N0/N1mic s gradem 3 nebo B: nádory s postižením jedné až tří uzlin a gradem 1–2 nebo C: nádory T2–T3N0). Hlavním cílem studie bylo srovnání indikace CT na základě klinicko‑patologických parametrů a dle RS (hraniční hodnota pro nízké/střední riziko byla 18, pro vysoké riziko 30). Z 29 žen v kohortě C došlo u 76 procent (19/22) z nich k změně léčebné strategie z CT na ET. V kohortě A se změna týkala 30 procent žen a v kohortě B 73 procent žen. Výsledek RS redukoval potřebu neoadjuvantní CT až u 67 procent žen (140/209) s rizikovými klinickými parametry nemoci (26).

Alternativní možnosti léčby pacientek s hormonálně senzitivním karcinomem prsu v době koronavirové pandemie

Nejčastější sekvencí léčby časného hormonálně dependentního karcinomu prsu je primární operace a následně adjuvantní terapie v podobě ET, ev. s předřazením CT u žen s klinicko‑patologickými nebo molekulárními riziky nemoci. Každý z léčebných kroků vyžaduje jisté plánování a podmínky pro jeho naplnění, mimo jiné časové.

Koronavirová pandemie způsobila celosvětovou paniku a obavy z nákazy, která zasáhla statisíce lidí. Senioři, onkologičtí pacienti a pacienti trpícími jinými chronickými nemocemi, zejména kardiovaskulárními, patří mezi nejohroženější skupinu. Mezinárodní (27) i lokální doporučení (28) pro terapii onkologických nemocných berou v potaz zejména agresivitu nemoci, rizika spojená s jednotlivými léčebnými modalitami i možná omezení zdravotní péče ohrožující pacienty pozdním přístupem k terapii. Doporučení ESMO proto dělí zdravotní péči o onkologicky nemocné do tří kategorií dle její naléhavosti (27).

Primární léčba žen s hormonálně senzitivním onemocněním patří do kategorie vysoké priority (zejména karcinomy s uzlinovým postižením indikované k CT) nebo střední priority (karcinomy postmenopauzálních žen s nízkým/středním gradem a/nebo lobulární histologií) (27). Tam, kde je to možné, guidelines doporučují odložení chirurgické terapie, alternativou je zahájení neoadjuvantní CT nebo ET. Odklad chirurgického výkonu stejně jako indikace neoadjuvantní ET jako alternativy jsou spojeny s rizikem progrese nemoci, na druhou stranu vedení neoadjuvantní ET je bezpečné i na bázi telefonických kontrol a je také časově „flexibilní“ s možností odložení operace o šest až dvanáct měsíců. Systémová CT nemocnou ohrožuje nejen imunosupresivním působením, ale v případě nesprávné indikace je léčbou zcela zbytečnou (viz tabulku 1). Naopak pro vysoce rizikové nádory je časné zahájení neoadjuvantní CT zásadní. Pro správnou indikaci jedné či druhé modality je proto klíčové odlišení žen s nízkým, středním a vysokým rizikem progrese/recidivy nemoci.

Indikací pro testování Oncotype DX z biopsie by proto mohla být jakákoli situace, která u pacientky s hormonálně pozitivním a HER2 negativním časným karcinomem prsu nedovoluje standardní léčebný postup (viz obr. 3). Molekulární stratifikace nemoci pomáhá definovat skupinu žen s příznivou prognózou, u které nehrozí rizika spojená s prodlením léčby.

Níže jsou definovány příklady situací (včetně dopadů epidemie COVID‑19), které vyžadují alternativní léčebný postup.

Odklad chirurgického výkonu může být způsoben:

• kontraindikacemi k provedení operace na straně pacientky
• bakteriální infekt, COVID‑19, 
• věk nemocné a/nebo obavy z koronavirové infekce,
• nevyhovující laboratorní výsledky,
• nevyhovující interní stav z důvodu komorbidit atd.,
• na straně nemoci samotné
• nepoměr mezi velikostí prsu a nádoru nedovolující provedení parciálního výkonu,
• systémové projevy nemoci a následné možné komplikace v průběhu operace nebo pooperačně,
• kapacitním nedostatkem na straně zdravotnického zařízení
• uzavření chirurgického oddělení při nedostatku (karanténě) personálu nebo vyčlenění oddělení pro péči o nemocné infikované koronavirem,
• uzavření/omezení provozu interního oddělení/ambulance praktického lékaře s nutností odkladu interního předoperačního vyšetření,
• neukončený staging nemoci z důvodu výpadku funkce radiodiagnostických pracovišť v době pandemie.

Odklad systémové terapie vyvstává zejména ze situací, kdy:

• přínos léčby nepřevyšuje možná rizika (nežádoucí účinky systémové terapie) z důvodu nevyhovujícího stavu pacientky způsobeného
• bakteriálním infektem, respiračním infektem COVID‑19,
• následky po předešlé dávce terapie (zejména CT),
• přidruženými komorbiditami,
• není jasná indikace neoadjuvantní ET z důvodu přítomnosti rizikových faktorů (RF) nemoci nebo klinických RF (viz obr. 3):
• Ki67 > 14–20 %,
• grade 3,
• suspektní postižení jedné až tří uzlin,
• nízká exprese ER a/nebo PR nebo ztráta exprese PR,
• premenopauzální nemocná, ev. věk nemocné < 50 let.

Závěr

Se situacemi podobnými té koronavirové se v budoucnu jistě opět potkáme. Pandemie COVID‑19 ovlivnila a ovlivňuje standardní chod zdravotní péče a ohrožuje nemocné i zdravou populaci nejen nákazou samotnou, ale také pozdržením léčby, která může být u onkologických pacientů život ohrožující. Mezi ženami s hormonálně senzitivním a HER2 negativním časným karcinomem prsu je podskupina těch, u kterých je odklad léčby možný anebo nahraditelný vhodnější alternativou v podobě neoadjuvantní ET. Pacientkami s luminal A‑like nádory jsou zejména starší ženy často trpící komorbiditami, které by průběh případné koronavirové infekce mohly zhoršit. Identifikace těchto žen v době pandemie šetří nejen pacientky samotné, ale může také odlehčit zdravotnímu systému. Molekulární vyšetření Oncotype DX pomáhá tyto nemocné přesněji odlišit od rizikových žen, jejichž léčba naopak spadá do kategorie vysoké priority a vyžaduje postup standardní, který by pandemií neměl být ovlivněn.

Diskuse

Oncotype DX byl v adjuvantní indikaci validován na desítkách studií a díky celosvětovému rozšíření přibývají také data deklarující klinickou zkušenost s testováním. Výtěžnost testu ve smyslu generování skóre RS je vysoká také při jeho neoadjuvantní indikaci, tedy při vyšetření z nádorové biopsie. Důvodem pro provedení testu předoperačně je volba léčebné strategie (operace vs. systémová terapie nebo volba neoadjuvantní CT vs. ET) u luminal B‑like nádorů, které zahrnují zejména nádory stadia II se středním/vysokým gradem, se ztrátou exprese jednoho ze steroidních receptorů nebo jejich nízkou expresí a/nebo se střední/vysokou růstovou aktivitou, zejména u žen do 50 let.

Neoadjuvantní ET je bezpečně podávána postmenopauzálním pacientkám s nádory s jasným fenotypem luminal A‑like (29). V případě peri‑ nebo premenopauzálních žen anebo žen po přechodu s RF nemoci je indikace předoperační ET často spojena s obavami z progrese nemoci, proto je tato léčebná modalita v praxi indikována méně, než by ve skutečnosti mohla být. Napomáhají tomu i fakta, že dosažení pCR je u hormonálně senzitivních nádorů málo frekventní (23), čas do nástupu léčebného efektu je delší (30) než v případě neoadjuvantní CT a větší šanci na léčebnou odpověď mají inhibitory aromatázy ve srovnání s tamoxifenem (31–32), který je jedinou možností ET u menoaktivních nemocných. Data týkající se molekulárního vyšetření z nádorové biopsie vyvstávají zejména z retrospektivních hodnocení, proto je nutné k nim tak i přistupovat. Na druhou stranu, shodně deklarují několik důležitých faktů, které korelují s naší adjuvantní zkušeností:

• Pacientky s nízkým RS (0–10) neprofitují z neoadjuvantní CT, naproti tomu šance na léčebný efekt neoadjuvantní ET je u této podskupiny vysoká (14–15, 24–25). Ve výše uvedených studiích byly léčeny zejména postmenopauzální pacientky, u menoaktivních žen by bylo vhodné prospektivně srovnat efekt tamoxifenu samotného vs. kombinace s goserelinem. Přesto, v případě nemožnosti indikovat u žen s nízkým RS časný chirurgický výkon je neoadjuvantní ET, zdá se, bezpečná i účinná.
• Pacientky s vysokým RS (> 25) profitují z neoadjuvantní CT a mají asi 10–15% šanci na dosažení pCR (24–25). Tato data korelují s klinickou praxí i literaturou (23). Z adjuvantních studií je léčebný benefit CT u vysoce rizikových žen zřejmý a u pacientek bez uzlinového postižení je doložen i prospektivně (10). Výše uvedené studie (24–25) deklarují vysoký podíl klinických/radiologických i patologických odpovědí na neoadjuvantní CT u této podskupiny. Do doby, než budeme znát výsledky studií srovnávajících CT a kombinovanou ET s inhibitory CDK4/6 (33), je CT standardem, který lze bezpečně indikovat i do neoadjuvance. Její časné zahájení (ideálně do 30 dnů od diagnózy) může mít u vysoce rizikových žen prognostický význam. V případě nutnosti odkladu chirurgického výkonu a/nebo v případě nejasné indikace neoadjuvantní CT je testování Oncotype DX vhodným parametrem pro personalizaci léčby.
• Pacientky se středním rizikem (RS 11–25) profitují z neoadjuvantní ET méně než ženy s nízkým RS, ale přínos CT v dostupných studiích nebyl jasně doložen. V adjuvantní indikaci je diskutován přínos CT zejména u žen do 50 let s RS 16–25 (34). Studie srovnávající ET vs. ET + inhibitor CDK4/6 (35–36) nebo kombinovanou ET vs. CT (37) ukazují na možný význam kombinované hormonální blokády. Přínosné budou i výsledky studie Rx‑PONDER srovnávající efekt CT a ET u žen s uzlinovým postižením po operaci. Indikace neoadjuvantní CT na základě RS musí být, stejně jako v pooperačním období, individuální, hodnotící zejména věk a stadium nemoci, příp. epidemiologickou situaci a její možný dopad na léčbu.

Oncotype DX zcela jistě disponuje schopností měnit klinická rozhodnutí i v předoperačním období (26), a ochránit tak nemocné před nežádoucími účinky CT. V období koronavirové epidemie je otázka personalizace léčby ještě naléhavější, měli by na ni myslet i plátci péče (38–40).

Reference: 1. Pam H, Gray R, Braybrooke J, et al. 20‑year risks of breast‑cancer recurrence after stopping endocrine therapy at 5 years. N Engl J Med. 2017;377:1836–1846. 2. Paik S, Shak S, Tang G, et al. A Multigene Assay to Predict Recurrence of Tamoxifen‑Treated, Node‑Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2004;351(27):2817–2826. 3. Dowsett M, Cuyick J, Wale C, et al. Prediction of Risk of Distant Recurrence Using the 21‑gene Recurrence Score in Node‑Negative and Node‑Positive Postmenopausal Patients With Breast Cancer Treated With Anastrozole or Tamoxifen: A TransATAC Study. J Clin Oncol. 2010;28(11):1829–1834. 4. Gluz O, Nitz UA, Christgen M, et al. West German Study Group Phase III PlanB Trial: First Prospective Outcome Data for the 21‑Gene Recurrence Score Assay and Concordance of Prognostic Markers by Central and Local Pathology Assessment. J Clin Oncol. 2016;34:2341–2349. 5. Nitz U, Gluz O, Christgen M, et al. Reducing chemotherapy use in clinically high‑risk genomically low‑risk pN0 and pN1 early breast cancer patients: five‑year data from prospective, randomised phase 3 West German Study Group (WSG) PlanB trial. Breast Cancer Res Treat. 2017;165:573–583. 6. Petkov VI, Miller DP, Howlader N, et al. Breast‑cancer‑specific mortality in patients treated based on the 21‑gene assay: a SEER population‑based study. NPJ Breast Cancer. 2016;2:16017. 7. Roberts MC, Miller DP, Shak S, Petkov VI. Breast cancer‑specific survival in patients with lymph node‑positive hormone receptor‑positive invasive breast cancer and Oncotype DX Recurrence Score results in the SEER database. Breast Cancer Res Treat. 2017;163:303–310. 8. Stemmer SM, Steiner M, Rizel S, et al. Clinical outcomes in ER+ HER2 ‑node‑positive breast cancer patients who were treated according to the Recurrence Score results: evidence from a large prospectively designed registry. NPJ Breast Cancer. 2017;3:32. 9. Paik S, Tang G, Shak S, et al. A Multigene Assay to Predict Recurrence of Tamoxifen‑Treated, Node‑Negative Breast Cancer. J Clin Oncol. 2006;24(23):3726–3734. 10. Sparano JA, Gray RJ, Makower DF, et al. Adjuvant Chemotherapy Guided by a 21‑Gene Expression Assay in Breast Cancer. N Engl J Med. 2018;379:111–121. 11. Albain KS, Barlow WE, Shak S, et al. Prognostic and Predictive Value of the 21‑gene Recurrence Score Assay in Postmenopausal Women With Node‑Positive, Oestrogen‑Receptor‑Positive Breast Cancer on Chemotherapy: A Retrospective Analysis of a Randomised Trial. Lancet Oncol. 2010;11(1):55–65. 12. Petrakova K, Petruzelka L, Holanek M, et al. The impact of the 21‑gene assay in the Czech Republic on adjuvant chemotherapy (CT) recommendations and costs in estrogen receptor positive (ER plus) early stage breast cancer (ESBC) patients with grade 2 tumors and risk factors. Ann of Oncol. 2016;27(Suppl. 6):Abstr.177P. 13. Iwata H, Masuda N, Yamamoto Y, et al. Validation of the 21‑gene test as a predictor of clinical response to neoadjuvant hormonal therapy for ER+, HER2‑negative breast cancer: the TransNEOS study. Breast Cancer Res Treat. 2019;173(1):123–133. 14. Akashi‑Tanaka S, Shimizu C, Ando M, et al. 21‑gene expression profile assay on core needle biopsies predicts responses to neoadjuvant endocrine therapy in breast cancer patients. Breast. 2009;18(3):171–174. 15. Ueno T, Masuda N, Yamanaka T, et al. Evaluating the 21‑gene assay Recurrence Score as a predictor of clinical response to 24 weeks of neoadjuvant exemestane in estrogen receptor‑positive breast cancer. Int J Clin Oncol. 2014;19(4):607–613. 16. Gianni L, Zambetti M, Clark K, et al. Gene expression profiles in paraffin‑embedded core biopsy tissue predict response to chemotherapy in women with locally advanced breast cancer. J Clin Oncol. 2005;23(29):7265–7277. 17. Chang JC, Makris A, Gutierrez MC, et al. Gene expression patterns in formalin‑fixed, paraffin‑embedded core biopsies predict docetaxel chemosensitivity in breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat. 2008;108(2):233–240. 18. Yardley DA, Peacock NW, Shastry M, et al. A phase II trial of ixabepilone and cyclophosphamide as neoadjuvant therapy for patients with HER2‑negative breast cancer: correlation of pathologic complete response with the 21‑gene Recurrence Score. Breast Cancer Res Treat. 2015;154(2):299–308. 19. Pivot X, Mansi L, Chaigneau L, et al. In the era of genomics, should tumor size be reconsidered as a criterion for neoadjuvant chemotherapy? Oncologist. 2015;20(4):344–350. 20. Gasol‑Cudos, et al. Selection of neoadjuvant treatment based on Oncotype Score in luminal breast cancer. The Breast. 2019;44(Suppl 1):abstract P166. 21. Thekkekara RJ, Bharadwaj S, Yadav U, et al. Predicting response to neoadjuvant chemotherapy in nonmetastatic hormone receptor‑positive breast cancer using 21‑gene Breast Recurrence Score test. J Clin Oncol. 2019;37(suppl):Abstr.e12093. 22. Kantor O, Barrera E, Kopkash K, et al. Are we Overtreating Hormone Receptor Positive Breast Cancer with Neoadjuvant Chemotherapy? Role of OncotypeDx® for Hormone Receptor Positive Patients Undergoing Neoadjuvant Chemotherapy. Ann Surg Oncol. 2019;26(10):3232–3239. 23. Allevi G, Strina C, Andreis D, et al. Increased pathological complete response rate after a long‑term neoadjuvant letrozole treatment in postmenopausal oestrogen and/or progesterone receptor‑positive breast cancer. Br J Cancer. 2013;108(8):1587–1592. 24. Zelnak AB, Murali S, Styblo TM, et al. Phase II trial evaluating the use of 21‑gene Recurrence Score to select preoperative therapy in hormone receptor‑positive breast cancer. J Clin Oncol. 2013;31(15 suppl):Abstr.562. 25. Bear HD, Wan W, Robidoux A, et al. Using the 21‑gene assay from core needle biopsies to choose neoadjuvant therapy for breast cancer: A multicenter trial. J Surg Oncol. 2017;115(8):917–923. 26. Llombart A, Andrés R, Torres AA, et al. Impact of the 21‑gene assay on treatment decisions in high‑risk patients with ER‑positive HER2‑negative early breast cancer: Results of the KARMA Dx study. Ann Oncol. 2019;30(suppl 3):Abstr.28P. 27. ESMO clinical practice guidelines: Breast cancer. Available at: https://www.esmo.org/guidelines/breast‑cancer (1st April 2020, date last accessed). 28. https://www.linkos.cz/ceska‑onkologicka‑ ‑spolecnost‑cls‑jep/organizace‑cos/vyjadreni‑vyboru‑cos‑cls‑jep‑k‑situaci‑souvisejici‑se‑sirenim‑koronaviroveho‑one/ 29. Semiglazov VF, Semiglazov VV, Dashyan GA, et al. Phase 2 Randomized Trial of Primary Endocrine Therapy Versus Chemotherapy in Postmenopausal Patients With Estrogen Receptor‑Positive Breast Cancer. Cancer. 2007;10(2):244–254. 30. Dixon JM, Renshaw L, Macaskill EJ, et al. Increase in response rate by prolonged treatment with neoadjuvant letrozole. Br Cancer Res Treat. 2009;113(1):145–151. 31. Smith IE, Dowsett M, Ebbs SR, et al. Neoadjuvant treatment of postmenopausal breast cancer with anastrozole, tamoxifen, or both in combination: the Immediate Preoperative Anastrozole, Tamoxifen, or Combined with Tamoxifen (IMPACT) multicenter double‑blind randomized trial. J Clin Oncol. 2005;23(22):5108–5116. 32. Cataliotti L, Budzar AU, Noguchi S, et al. Comparison of anastrozole versus tamoxifen as preoperative therapy in postmenopausal women with hormone receptor‑positive breast cancer: the Pre‑Operative “Arimidex” Compared to Tamoxifen (PROACT) trial. Cancer. 2006;106(10):2095–2103. 33. Gavila J, Saura C, Pascual T, et al. SOLTI‑1402 CORALLEEN phase II trial of neoadjuvant ribociclib plus letrozole versus chemotherapy in PAM50 Luminal B early breast cancer: an open‑label multicenter, two‑arm, randomized study. SABCS. 2019;Abstr.GS2‑06. 34. Sparano JA, Gray RJ, Makower DF, et al. Impact of clinical risk category on prognosis and prediction of chemotherapy benefit in early breast cancer (EBC) by age and the 21‑gene recurrence score (RS) in TAILORx. J Clin Oncol. 2019;37(suppl):Abstr.503. 35. Hurvitz SA, Martin M, Press MF, et al. Potent Cell‑Cycle Inhibition and Upregulation of Immune Response with Abemaciclib and Anastrozole in neoMONARCH, Phase II Neoadjuvant Study in HR+/HER2 Breast Cancer. Clin Cancer Res. 2019; doi: 10.1158/1078‑0432.CCR‑19‑1425. 36. Johnston S, Puhalla S, Wheatley D, et al. Randomized Phase II Study Evaluating Palbociclib in Addition to Letrozole as Neoadjuvant Therapy in Estrogen Receptor‑Positive Early Breast Cancer: PALLET Trial. J Clin Oncol. 2019;37(3):178–189. 37. Cottu P, D’Hondt V, Dureau S, et al. Letrozole and palbociclib versus chemotherapy as neoadjuvant therapy of high‑risk luminal breast cancer. Ann Oncol. 2018;29(12):2334–2340. 38. Özmen V, Cakar B, Gökmen E, et al. Cost effectiveness of Gene Expression Profiling in Patients with Early‑Stage Breast Cancer in a Middle‑Income Country, Turkey: Results of a Prospective Multicenter Study. Eur J Breast Health. 2019;15(3):183–190. 39. Hejduk K, Petrakova K, Petruzelka L, et al. Economic Assessment of Routine Oncotype DX Testing of Estrogen Receptor Positive (ER+) Early Breast Cancer (EBC) Patients with Grade 2 Tumours in Czech Republic. Value in Health. 2016;19(7): A720–A720. 40. Mariotto A, Jayasekerea J, Petkov V, et al. Expected monetary impact of Oncotype DX score‑concordant systemic breast cancer therapy based on the TAILORx Trial. J Natl Cancer Inst. 2020;112(2):154–160.

Zdroj: MT