Stránky jsou určené odborníkům ve zdravotnictví.
Neděle 17. leden 2021 | Svátek má Drahoslav
  |  Politika  |  Komentáře  |  Finance  |  Kongresy  |  Z regionů  |  Tiskové zprávy  |  Legislativa  |  Rozhovory  |  COVID-19  |  

INFORMACE

PŘIHLÁŠENÍ
Registrovaný e-mail:
Heslo:
 

Na ose IL‑23/IL‑17 se hraje o dlouhodobý osud pacientů s psoriázou

Na ose IL‑23/IL‑17 se hraje o dlouhodobý osud pacientů s psoriázou

Medical Tribune 23/2020
24.11.2020 18:38
Zdroj: MT
Autor: red

Psoriáza je celoživotní onemocnění, i po letech úspěšné symptomatické léčby u nemocných dochází k recidivě lézí. Hnacím motorem opakovaného zánětu se zdají být tkáňové paměťové T buňky aktivované interleukinem 23 (IL‑23).


Nahlédněme na tento zřejmě klíčový aspekt patofyziologie psoriázy, ale i dalších autoimunitních zánětlivých onemocnění perspektivou posterů i ústních sdělení prezentovaných v průběhu kongresu Evropské akademie dermatologie a venerologie EADV Virtual 2020.

Stručně shrnuto, vyplývá z nich, že tkáňové paměťové T buňky (tissue‑resident memory cells, TRM buňky) jsou necirkulující T buňky, které se vyskytují v tkáních, tzn. v kůži, plicích, gastrointestinálním traktu aj. TRM buňky jsou svým fenotypem, funkcí i způsobem transkripce odlišné od centrálních paměťových a efektorových paměťových T buněk, které cirkulují mezi krví, sekundárními lymfatickými orgány, lymfou a nelymfatickou tkání. Hlavní úlohou TRM buněk je ochrana před patogeny, které vstupují do organismu prostřednictvím tkání. Charakteristickými markery exprimovanými na TRM buňkách jsou mj. CD103, který se váže na E‑kadherin na epiteliálních buňkách, a CD69 podporující retenci TRM buněk v tkáni.

TRM buňky se vyvíjejí během zánětu v psoriatických lézích a zůstávají v epidermis přítomny i po účinné symptomatické léčbě. S délkou trvání psoriázy a s její progresí se jejich počet v kožní tkáni zvyšuje.

Pokud jsou TRM buňky aktivovány prostřednictvím IL‑23, dochází k narušení imunitní homeostázy na ose IL‑23/IL‑17 směrem k prozánětlivému prostředí – aktivované TRM buňky produkují prozánětlivé cytokiny a aktivují patogenní Th17 buňky. Důsledkem je deregulace rovnováhy mezi Th17 buňkami a regulačními T buňkami (Treg), které potlačují imunitní odpověď, zánět a destrukci tkáně prostřednictvím protizánětlivých cytokinů (např. IL‑10). Léčba psoriázy zaměřená na inhibici produkovaných prozánětlivých cytokinů sice potlačuje aktivitu patogenních T buněk, ale neeliminuje TRM buňky, které po vysazení léků mohou onemocnění znovu aktivovat.


Výsledky pěti let inhibice IL‑23p19 v léčbě psoriázy v kostce…

Interleukin IL‑23, jehož koncentrace je v kůži pacientů s psoriázou zvýšena, je heterodimerní prozánětlivý cytokin tvořený dvěma podjednotkami – p40, která je sdílena s IL‑12, a p19. Na druhou jmenovanou podjednotku se specificky váže plně humanizovaná monoklonální protilátka guselkumab, která tak blokuje interakci IL‑23 s cílovým receptorem na povrchu buňky, čímž narušuje signalizaci a aktivaci prozánětlivé cytokinové kaskády.

Svoji účinnost a bezpečnost prokázal guselkumab v randomizovaných klinických studiích fáze III VOYAGE 1 a VOYAGE 2, na jejichž základě se stal prvním registrovaným inhibitorem IL‑23 pro léčbu dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou plakovou (též ložiskovou) psoriázou.

Recentně byla v průběhu kongresu EADV Virtual 2020 představena data z jeho pětiletého nepřetržitého užívání v otevřeném pokračování studie VOYAGE 1. Po 252 týdnech léčby guselkumabem:

  • 84 % pacientů si udrželo odpověď PASI 90 (zlepšení hodnoty Psoriasis Area Severity Index o 90 % oproti výchozí hodnotě) a
  • 82,4 % pacientů dosáhlo v celkovém hodnocení zkoušejících (Investigator’s Global Assessment, IGA) skóre 0 (čistá kůže) nebo 1 (téměř čistá kůže).


… a poněkud podrobněji

VOYAGE 1 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem a aktivním komparátorem kontrolovaná klinická studie fáze III. Celkem 837 pacientů se středně těžkou až těžkou psoriázou bylo randomizováno do tří ramen k podávání

  • buď inhibitoru IL‑23 guselkumabu 100 mg (n = 329) v 0., 4. a 12. týdnu a poté každých 8 týdnů,
  • nebo inhibitoru tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNFα) adalimumabu (n = 334) v dávce 80 mg v 0. týdnu následované dávkou 40 mg v 1. týdnu a poté každé dva týdny až do 47. týdne s následným přestupem k užívání guselkumabu v 52. týdnu,
  • nebo placeba (n = 174) v 0., 4. a 12. týdnu s následným přestupem v 16. týdnu (n = 165) k užívání guselkumabu od 20. týdne každých 8 týdnů.

Koprimárními cílovými ukazateli studie VOYAGE 1 byly poměry počtů pacientů, kteří s guselkumabem oproti placebu dosáhli v 16. týdnu IGA 0/1 (73 % vs. 3 %, p < 0,001) a PASI 90 (85 % vs. 7 %, p < 0,001).

Z celkového počtu pacientů, kteří byli na počátku studie VOYAGE 1 randomizováni do ramene s guselkumabem nebo kteří na tuto léčbu přestoupili v 16. týdnu z placebového ramene, jich téměř 77 procent (380 z 494) po dokončení 52. týdne postoupilo do prodloužené otevřené fáze sledování s guselkumabem každých 8 týdnů. Zbývající pacienti, kteří na léčbu guselkumabem přestoupili z ramene s adalimumabem, nebyli v prodloužené fázi zařazeni pro hodnocení účinnosti, ale jejich data byla zahrnuta do bezpečnostní analýzy.

Po celou dobu prodlouženého sledování si pacienti při léčbě guselkumabem udrželi stabilní odpověď PASI 90. Na počátku (v 52. týdnu) jí dosahovalo 79,7 procenta (při hodnocení podle předem specifikovaných pravidel pro selhání léčby, treatment failure rules, TFR), resp. 75,5 procenta pacientů (při použití statistické metody imputace non‑respondérů, NRI), resp. 80,6 procenta (prosté pozorování, as observed, OBS). Ve 252. týdnu se jednalo ve stejném pořadí o 84,1 procenta (TFR), resp. 66,6 procenta (NRI), resp. 86,6 procenta pacientů (OBS).

Podobně konzistentní byly mezi 52. a 252. týdnem výsledky v ukazatelích PASI 100, IGA 0/1 a IGA 0.

Profesor Chris Griffiths z Manchester Centre for Dermatology Research, Velká Británie, ve svém komentáři k prezentovaným výsledkům připomněl, že ne každý pacient musel při každé průběžné kontrole nutně splňovat kritéria klinické odpovědi, tzn. i v případě její absence v konkrétním časovém bodu nebyl vyřazen z dalšího sledování. Při interpretaci výsledků je podle něj také potřeba mít na paměti, že všichni pacienti od 52. týdne věděli, že užívají aktivní léčbu, což mohlo výsledky mírně ovlivnit. „V každém případě platí, že guselkumab je prvním inhibitorem IL‑23p19, který v horizontu bezmála pěti let v prodlouženém otevřeném pokračování studie VOYAGE 1 prokázal u většiny pacientů se středně těžkou až těžkou ložiskovou psoriázou schopnost setrvale účinné clearance kůže. Je to povzbudivá zpráva pro lékaře, kteří hledají vhodnou alternativu dlouhodobé léčby svých pacientů.“


Je dlouhodobě účinná léčba také léčbou dlouhodobě bezpečnou?

Bezpečnost pětileté léčby guselkumabem byla analyzována v 264. týdnu. Z celkového počtu 774 hodnocených pacientů (tedy včetně těch, kteří na léčbu guselkumabem přestoupili z terapie adalimumabem) jich zaznamenalo alespoň jeden nežádoucí účinek 87,7 procenta. Většina však byla jen mírných, protože závažné nežádoucí účinky byly reportovány pouze u 16,4 procenta pacientů, léčbu guselkumabem pro nežádoucí účinky ukončilo za celou dobu sledování pouze 6,1 procenta pacientů. 2

Lapidární shrnutí bezpečnostních výsledků nabídl v průběhu jednoho ze satelitních sympozií kongresu profesor Tiago Torres z Instituto de Ciéncias Biomédicas Abel Salazar, Porto, Portugalsko: „Nebyly zaznamenány žádné nové bezpečnostní signály ani dlouhodobě zvýšené riziko závažných infekcí – včetně oportunních, tuberkulózy a kandidóz. Za celou dobu sledování nebyl pozorován žádný vzestup incidence zhoubných novotvarů, velkých kardiovaskulárních příhod, spuštění idiopatických střevních zánětů nebo zhoršení těch již preexistujících ani demyelinizačních onemocnění.“


A co bude dál…

Pacienti s psoriázou mají vyšší riziko rozvoje dalších imunitně podmíněných onemocnění nebo komorbidit, jako jsou psoriatická artritida, idiopatické střevní záněty, metabolické poruchy, kardiovaskulární onemocnění, ale i psychické poruchy.

Profesor Lluís Puig z Universitat de Barcelona, Španělsko, rovněž v jednom svém sdělení v průběhu EADV Virtual 2020 zdůraznil, že i u řady těchto asociovaných onemocnění je hnacím motorem signalizace na ose IL‑23/IL‑17. „Máme již důkazy o tom, že u psoriatické artritidy lze inhibicí signální dráhy IL‑23 s následnou redukcí cytokinů produkovaných Th17 dosáhnout setrvalé léčebné odpovědi a řešení entezitid. Přibývá poznatků i o tom, že sama léčba psoriázy inhibitorem IL‑23 často vede i ke zlepšení přidružených komorbidit. IL‑23 je proto v medicíně nepochybně slibným terapeutickým cílem, který stojí za další výzkum.“



Copyright © 2000-2020 MEDICAL TRIBUNE CZ, s.r.o. a dodavatelé obsahu (ČTK).
All rights reserved.  Podrobné informace o právech.  Prohlášení k souborům cookie.  

Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?

Tyto stránky jsou určeny odborným pracovníkům ve zdravotnictví. Informace nejsou určeny pro laickou veřejnost.

Potvrzuji, že jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou oprávněnou léčivé přípravky vydávat.
Beru na vědomí, že informace obsažené dále na těchto stránkách nejsou určeny laické veřejnosti, nýbrž zdravotnickým odborníkům, a to se všemi riziky a důsledky z toho plynoucími pro laickou veřejnost.
Pro vstup na webové stránky je potřeba souhlasit s oběma podmínkami.
ANO
vstoupit
NE
opustit stránky