Praktické zkušenosti s léčbou alirocumabem

Článek stručně shrnuje současné znalosti o léčbě PCSK9 inhibitory, je rozebrán vliv alirocumabu na lipidogram a kardiovaskulární riziko, následně uvádí indikační omezení úhrady – léčbu familiární hypercholesterolemie a léčbu pacientů ve vysokém kardiovaskulárním riziku.

Léčba dyslipidemie zaznamenala v posledních letech převratný zlom při zavedení terapie inhibitory proprotein konvertázy subtilisin/kexin typu 9 (PCSK9 inhibitory). Dosud jsme u nás měli k terapii dyslipidemií běžně dostupné statiny, fenofibrát a ezetimib. Registrací dvou molekul PCSK9 inhibitorů – protilátky alirocumabu (Praluent společnosti Sanofi) a evolocumabu (Repatha společnosti Amgen) došlo k rozšíření palety možností hypolipidemické terapie o biologickou léčbu. Tyto protilátky blokují enzym PCSK9, který je zodpovědný za degradaci LDL receptorů v buňce. Pokud se podaří tento enzym zablokovat, LDL receptory nejsou odbourány v lysozomu, mohou recirkulovat na povrch hepatocytu, kde se zvyšuje jejich počet a zvyšuje se odbourávání LDL částic z plazmy. Díky tomuto mechanismu klesá koncentrace celkového i LDL‑cholesterolu.

ALIROCUMAB V KLINICKÝCH STUDIÍCH

Alirocumab je plně humánní monoklonální protilátka proti PCSK9. Jeho bezpečnost a účinnost byla ověřována v rozsáhlém programu ODYSSEY. V rámci tohoto programu proběhly studie u pacientů s familiární hypercholesterolemií (ODYSSEY FH I, FH II a HIGH FH), statinovou intolerancí (ODYSSEY ALTERNATIVE), v monoterapii (ODYSSEY MONO), v kombinaci se statiny a ezetimibem (ODYSSEY OPTIONS I a II, ODYSSEY COMBO I a II) a dlouhodobá studie (ODYSSEY LONG TERM). Výsledky těchto studií konzistentně ukazují na snížení koncentrace LDL cholesterolu při užívání alirocumabu o 50 až více než 60 %, hladina apolipoproteinu B klesá o 40–50 %, koncentrace non‑HDL‑cholesterolu se snižuje o zhruba 50 %. K pozitivnímu snížení dochází i u hladiny triglyceridů, byť její snížení není primárním cílem léčby PCSK9 inhibitorem. Léčba alirocumabem vede k výraznému nárůstu počtu pacientů, kteří dosahují cílových hodnot LDL‑cholesterolu, nejčastěji okolo 70 %. Poněkud překvapivým výsledkem léčby alirocumabem je také pokles hladiny Lp(a) (o 30 %), čehož aktuálně používanými hypolipidemiky dosud dosaženo nebylo. Toto snížení je významné stran dalšího snižování kardiovaskulárního rizika pacientů. Podle výsledků analýzy bezpečnostních dat při léčbě alirocumabem publikovaných v New England Journal of Medicine vedla již roční terapie alirocumabem k pozitivním změnám v lipidovém profilu, ale především k poklesu kardiovaskulárního rizika o 54 %. Snížení kardiovaskulárního rizika (RR 15 %) potvrdila i rozsáhlá multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie s více než 18 tisíci pacienty – ODYSSEY OUTCOMES. V této studii došlo při přidání alirocumabu k intenzivní statinové terapii ke snížení mortality a recidivy ischemických kardiovaskulárních příhod u pacientů po akutním koronárním syndromu při mediánu sledování pouhých 2,8 roku. Dalším pozitivním aspektem terapie alirocumabem je studiemi prokázaná a praxí ověřená výborná tolerance terapie pacienty. Výskyt nežádoucích účinků je minimální a ani při výrazném poklesu LDL‑cholesterolu nebyly hlášeny žádné alarmující signály. Mezi nejčastější nežádoucí účinky patřila lokální reakce v místě vpichu nebo příznaky onemocnění horních cest dýchacích. Nepředpokládá se vliv alirocumabu na farmakokinetiku jiných souběžně podávaných léčiv. Nejsou popsány ani vlivy tohoto léčiva na cytochromy P450. Ve srovnání se statiny je pozitivním zjištěním, že léčba PCSK9 inhibitory nevede k nové manifestaci diabetu. Naopak je tato terapie pro diabetiky vhodná zejména proto, že u nich s ohledem na vyšší kardiovaskulární riziko je přínos léčby větší než u nediabetiků.

INDIKAČNÍ A ÚHRADOVÁ KRITÉRIA

Podle indikačního omezení úhrady je alirocumab hrazen u pacientů adherujících k dietním opatřením ke stávající hypolipidemické léčbě. Pacienti si jej aplikují subkutánně jednou za dva týdny sami injektorem v dávce 75 mg anebo 150 mg. Léčivý přípravek Praluent (alirocumab) je nově hrazen od 1. 10. 2020 u této skupiny pacientů:

• V kombinaci s vysoce intenzivní hypolipidemickou terapií u pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (HeFH), s hladinou LDL‑cholesterolu vyšší nebo rovnou 3,1 mmol/l navzdory vysoce intenzivní hypolipidemické léčbě.
• V kombinaci s vysoce intenzivní hypolipidemickou terapií u pacientů ve velmi vysokém kardiovaskulárním riziku s manifestním kardiovaskulárním onemocněním (ischemická choroba srdeční nebo stav po ischemické cévní mozkové příhodě včetně tranzitorní ischemické ataky nebo ischemické choroby dolních končetin nebo stav po koronární anebo jiných typech arteriální revaskularizace), s hladinou LDL‑cholesterolu vyšší nebo rovnou 2,5 mmol/l navzdory vysoce intenzivní hypolipidemické léčbě. U pacienta je tedy před zahájením terapie alirocumabem nutno zkusit vytitrovat hypolipidemickou terapii na maximum – použít maximální tolerovanou dávku statinu v kombinaci s ezetimibem. Ze statinů zkoušíme vždy atorvastatin a rosuvastatin a v případě prokázané intolerance obou pak nasazujeme třetí statin a podáváme opět jeho maximální tolerovanou dávku. Nevyužití ezetimibu v rámci stávající hypolipidemické terapie musí být medicínsky zdůvodněno ve zdravotnické dokumentaci pacientů. Statinová intolerance je definována jako intolerance alespoň dvou po sobě jdoucích statinů, která vede k jejich vysazení. Intolerance obou statinů musí pak být prokázána jako ústup klinické symptomatologie nebo normalizace kreatinkinázy (CK) po jeho vysazení a opětovný návrat myalgie nebo zvýšení CK po znovunasazení statinu. Za statinovou intoleranci nelze považovat zvýšení CK nepřesahující 4násobek horních mezí bez klinické symptomatologie. Pokud pacient splňuje výše uvedená kritéria a je mu alirocumab nasazen, je nutno efekt terapie pravidelně hodnotit – nejpozději 12 týdnů po zahájení léčby. Následně je po dalších 12 týdnech (tedy ve 24. týdnu terapie) vyhodnocena účinnost léčby. Úhrada alirocumabu 75 mg je ukončena při prokazatelné nespolupráci pacienta či neúčinnosti léčby spočívající v nedosažení cílových hodnot LDL‑cholesterolu ve 24. týdnu terapie.

Výhodou alirocumabu je možnost využití dvou různých dávek – 75 mg a 150 mg. Většinou nasazujeme primárně alirocumab v dávce 75 mg s.c. jednou za dva týdny. Dávku 150 mg je možno použít od počátku léčby u pacientů vyžadujících redukci LDL‑cholesterolu o více než 60 % (tudíž dávka 75 mg by nebyla dostatečně účinná) anebo u pacientů, kteří byli léčeni dávkou 75 mg, a přes minimálně 3měsíční léčbu pomocí této dávky nedosáhli cílových hodnot LDL‑cholesterolu. Úhrada alirocumabu 150 mg je ukončena při prokazatelné nespolupráci pacienta či neúčinnosti léčby spočívající v nedostatečném snížení LDL‑cholesterolu alespoň o 40 % ve 24. týdnu terapie při současném nedosažení cílové hodnoty LDL‑cholesterolu. Závěrem lze konstatovat, že léčba alirocumabem je účinná, bezpečná a dobře tolerovaná. Limitací léčby je především ekonomická náročnost, a tím pádem omezení daná zdravotními pojišťovnami. Přesto bychom ve své praxi měli více pamatovat na možnost využití této vysoce efektivní terapie pro indikované pacienty a odesílat je do center, která mají možnost její preskripce. Aktuální seznam těchto center je k dispozici na stránkách České společnosti pro aterosklerózu.

Zdroj: MPP