Primárně progresivní RS – okrelizumab může významně oddálit ztrátu pohyblivosti

Výsledky získané na základě extrapolovaných údajů ze studie ORATORIO autoři ověřili s využitím nezávislých reálných dat. Potvrzuje se tak vysoce smysluplný přínos léčby okrelizumabem v podobě dlouhodobějšího zachování mobility a nezávislosti, což má jednoznačně pozitivní dopad na kvalitu života pacientů.

Okrelizumab je první humanizovaná monoklonální anti‑CD20+ protilátka schválená pro léčbu PP RS v dávce 600 mg intravenózně dvakrát ročně, a to právě na základě randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studie fáze III ORATORIO. Ta zahrnula 732 pacientů ve věku 18–55 let s potvrzenou diagnózou PP RS a hodnotou skóre disability EDSS 3–6,5 (medián 4,5) při screeningu. Primárním cílovým ukazařelem byla 12týdenní potvrzená progrese disability, která byla zaznamenána u významně nižšího podílu nemocných léčených okrelizumabem v porovnání s placebem – konkrétně 32,9 vs. 39,3 procenta (HR = 0,76; p = 0,03). Po dvojitě zaslepeném období, které trvalo ≥ 120 týdnů, vstoupili pacienti do prodlouženého kontrolovaného období (3–9 měsíců), které dokončilo 534 z nich. Následně prakticky všichni přešli do aktuálně probíhající otevřené extenze, kde buď pokračují v terapii okrelizumabem, nebo na ni byli převedeni z placeba.

Téměř o polovinu nižší riziko dosažení EDSS ≥ 7

V recentně zveřejněné práci provedli Butzkueven et al. post hoc analýzu údajů z dvojitě zaslepené a prodloužené kontrolované fáze (dohromady přibližně 3 roky) studie ORATORIO. Prokázalo se, že v porovnání s placebem vede terapie okrelizumabem k statisticky signifikantní, 46% redukci rizika toho, že pacient dosáhne 24týdenní potvrzené progrese disability definované EDSS ≥ 7 (HR = 0,54; p = 0,02). Právě dosažení EDSS 7 je klíčovým momentem klinického postižení u RS, kdy nemocní nejsou schopni ujít více než pět metrů ani s oporou, což v zásadě vede k požadavku na invalidní vozík, výraznému snížení kvality života a zvýšení nákladů na léčbu.

Pomocí Weibullovy regresní analýzy pak byla provedena extrapolace dat získaných ze studie ORATORIO s cílem odhadnout dobu, kdy polovina jedinců dosáhne progrese EDSS ≥ 7 trvající 24 týdnů. Ukázalo se, že podávání okrelizumabu má skutečně dlouhodobý přínos z hlediska zachování pohyblivosti a nezávislosti, neboť významně prodlužuje čas, kdy budou pacienti s PP RS potřebovat invalidní vozík – díky extrapolaci byl totiž zjištěn medián doby 12,1 roku pro placebo a 19,2 roku pro okrelizumab. To znamená prodloužení o 7,1 roku, přičemž analýzy citlivosti prováděné bez imputace potvrdily podobné zpoždění 7,5 roku.

Věrohodnost podložená daty z registru MSBase

K ověření spolehlivosti uvedených extrapolací autoři využili reálné nezávislé údaje z mezinárodního registru MSBase (srovnání s placebovou skupinou) a taktéž aktuální data z probíhající otevřené extenze studie ORATORIO (srovnání s aktivně léčenou skupinou).

Díky MSBase byla vybrána kohorta 775 dospělých pacientů (≥ 18 let) s PP RS, výchozí hodnotou EDSS 3–6,5 (medián 4,5), více než dvěma hodnoceními skóre disability a bez terapie modifikující chorobu při vstupu do registru, přičemž převážná část z nich (94 procent) zůstala dále neléčena. Základní charakteristiky tohoto souboru tedy byly obdobné jako ve dvojitě zaslepené fázi studie ORATORIO. Z výsledků vyplynulo, že medián doby do 24týdenní potvrzené progrese EDSS ≥ 7 činil u neléčených jedinců z „real‑world“ MSBase 12,4 roku. To je údaj prakticky shodný jako u placebové skupiny ve studii ORATORIO, přičemž obě křivky disability mají překrývající se trajektorii, což podporuje věrohodnost extrapolace. Stejně tak je tomu v případě léčby okrelizumabem – s ohledem na čas potřebný k upoutání na invalidní vozík vykazují data z otevřené extenze u pacientů původně randomizovaných k aktivní léčbě (celková doba sledování 6 let) podobný trend jako extrapolovaná data z předchozích kontrolovaných fází studie ORATORIO.

Ze závěrů a diskuse

V diskusi k výsledkům vědci zdůrazňují, že doba progrese PP RS do těžké disability, kdy pacient vyžaduje invalidní vozík (EDSS ≥ 7), je dobře definovaným parametrem, jenž umožňuje srovnání napříč studiemi a kohortami. Navíc je to pro nemocné klinicky významný ukazatel, protože vysoká úroveň zdravotního postižení je spojena s řadou fyzických a emočních obtíží a s celkově sníženou kvalitou života. Je však nutno poznamenat, že vzhledem k omezeným vstupním kritériím byli pacienti zařazení do studie ORATORIO v porovnání s typickou populací PP RS obecně mladší (průměrný věk 44,7, respektive 44,4 roku ve skupině s okrelizumabem, respektive placebem), s kratší dobou trvání nemoci (medián doby od stanovení diagnózy 1,6, respektive 1,3 roku) a nižší úrovní disability (medián skóre EDSS 4,5 pro obě skupiny). Proto může být obtížné získané výsledky široce zobecnit v běžné praxi.

Butzkueven et al. také upozornili na některé limitace jejich práce. Např. že extrapolované údaje z dvojitě zaslepené a prodloužené kontrolované fáze studie ORATORIO vycházejí z analýzy relativně krátkých období sledování nemocných s PP RS, což může omezovat přesnost dlouhodobé extrapolace. Autoři dále mj. zmiňují, že populace z klinické studie a z MSBase nemohly být přímo porovnány s ohledem na základní charakteristiky pacientů, a to mohlo potenciálně ovlivnit průběh křivky disability odvozené z reálných dat registru. Zároveň však konstatují, že obě populace byly srovnatelné z hlediska demografie, času od nástupu symptomů RS a mediánu vstupní hodnoty skóre EDSS. Podíl nemocných s EDSS 6–6,5 byl navíc ve všech sledovaných skupinách obdobný (28,3 procenta pro okrelizumab; 33,2 procenta pro placebo; 33,3 procenta pro MSBase), tudíž lze předpokládat, že všechny kohorty měly na počátku podobnou tíži postižení. A protože v současnosti neexistuje žádná jiná léčba schválená pro PP RS, zůstává srovnání mezi placebovým ramenem a neléčenou kohortou MSBase v reálném prostředí relevantní.

Zdroj: Butzkueven H, et al. Risk of requiring a wheelchair in primary progressive multiple sclerosis: Data from the ORATORIO trial and the MSBase registry. European Journal of Neurology 2021. doi: https:// doi.org/10.1111/ene.14824.

Zdroj: MT