Stránky jsou určené odborníkům ve zdravotnictví.
Pátek 18. červen 2021 | Svátek má Milan
  |  Politika  |  Komentáře  |  Finance  |  Kongresy  |  Z regionů  |  Tiskové zprávy  |  Legislativa  |  Rozhovory  |  COVID-19  |  

INFORMACE

PŘIHLÁŠENÍ
Registrovaný e-mail:
Heslo:
 

Život ohrožující krvácení z pohledů různých oborů: update 2021

Foto: Ester Horovičová

Život ohrožující krvácení z pohledů různých oborů: update 2021

01.06.2021 12:41
Zdroj: MT
Autor: Marta Šimůnková
Česká společnost anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny (ČSARIM) pořádá sérii tří akreditovaných interaktivních seminářů pod názvem Život ohrožující krvácení v různých oborech – update 2021 pod odborným vedením profesora MUDr. Vladimíra Černého, Ph.D., FCCM, předsedy ČSARIM a přednosty KARIM, Masarykova nemocnice v Ústí nad Labem.

Série seminářů obsahuje tři moduly, první se uskutečnil 25. 3. 2021 od 18 hodin a jeho hlavní teze vám v přehledu přinášíme.

Více informací včetně programu a registračního formuláře naleznete na stránkách www.csarimseminare.cz. Partnerem projektu je společnost CSL Behring.

První virtuální seminář uvedl profesor Černý přáním, aby si každý odnesl poznatky, které posunou jeho klinické myšlení. Sám se ujal tématu: Na čem má být založeno dávkování fibrinogenu u život ohrožujícího krvácení (ŽOK). Následně docent MUDr. Jan Bláha, Ph.D., MHA, KARIM VFN, Praha, vysvětlil, v čem se liší terapie ŽOK koncentráty koagulačních faktorů oproti podání plazmy, a na závěr MUDr. Kateřina Vaníčková (KARIM LF MU a FN Brno) rozebrala klinický přínos viskoelastických metod v léčbě ŽOK.

Na čem má být založeno dávkování fibrinogenu u ŽOK

Co se za poslední dva roky událo? Objevilo se v tématu ŽOK v letech 2019–2021 něco nového, co by mělo zásadním způsobem ovlivňovat naši dosavadní praxi? Tyto otázky si v úvodu své prezentace položil profesor Černý, který předeslal avíza na hlavní body semináře.

  1. Máme nová relevantní doporučení?
  2. Mění se náš odborný názor na antifibrinolytika?
  3. Mění se náš odborný názor na použití plazmy?
  4. Mění se náš odborný postoj k jiným součástem léčby ŽOK?
  5. COVID-19 a koagulopatie

Hlavní zásady terapie ŽOK byly formulovány v Evropském doporučeném postupu managementu závažného krvácení a posttraumatické koagulopatie (páté vydání). V roce 2021 začala práce na jeho aktualizaci a existuje reálný předpoklad, že na přelomu let 2021 a 2022 budou vydána nová doporučení, která shrnou všechna nová poznání od vydání posledního doporučeného postupu.

Stále platí cílové hodnoty v léčbě ŽOK:

  • systolický krevní tlak 80–90 torrů,
  • tělesná teplota nad 34 stupňů C,
  • koncentrace ionizovaného kalcia nad 1,1 mmol/l,
  • koncentrace hemoglobinu v pásmu 70–90 g/l,
  • počet trombocytů v pásmu nad 50 × 109/l,
  • poměr jednotek podané čerstvě zmražené plazmy (FFP) k erytrocytární mase nejméně 1 : 2,
  • práh koncentrace fibrinogenu pro substituci 2,0 g/l,
  • úvodní dávka fibrinogenu nejméně – viz dále.

Nemění se ani názor na antifibrinolytika (kyselinu tranexamovou) u posttraumatického ŽOK. Mírně se mění názor na preoperativní aplikaci antifibrinolytik. Zdá se, že u výkonů, u nichž se předpokládá velká krevní ztráta, nevede podání antifibrinolytik ke snížení spotřeby krevních derivátů. Profesor Černý upozornil, že publikované výsledky jsou velmi variabilní a liší se i v závislosti na sledované populaci. Časopis Surgical Oncology uveřejnil v červnu 2020 práci (Wright GP, et al.) prokazující, že u onkologických pacientů nevede podání kyseliny tranexamové k redukci počtu transfuzí ani k redukci krevní ztráty (v randomizované, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované studii).

V současnosti podle recentně uveřejněných prací (Černý V, et al. Eur J Trauma Emerg Surg, November 2020) existuje vysoká mezinárodní variabilita klinické praxe ve všech aspektech léčby ŽOK, a to i přes existenci stávajících doporučených postupů. Podle recentně uveřejněné práce (Bláha J, Černý V. Our decision are only as good as the information we have. Minerva Anestesiologica 2021;87:275–257) může k rozdílným klinickým výsledkům vést i rozdílnost zdravotních záznamů.

Další součásti léčby ŽOK

V posledních letech dochází k vývoji názorů na roli turniketu u končetinových poranění či přínosu okluze aorty (REBOA).

Scandinavian Journal of Trauma, Resuscitation and Emergency Medicine uveřejnil původní práci Karla Christiana Thiese (2020) o klinických výsledcích podání krevní transfuze v přednemocniční péči z evropského nadhledu (dotazníkového šetření se zúčastnilo 14 zemí). Spoluautorem je český odborník Anatolij Truhlář (KARIM Hradec Králové, předseda České resuscitační rady). Napříč Evropou existují výrazné rozdíly v indikacích pro podání přednemocniční transfuze. K častým indikacím patří závažné trauma, šok, prolongovaný převoz nestabilního pacienta, úvaha lékaře záchranné služby, traumatická srdeční zástava. V některých zemích transfuzi podávají i nelékaři (například policie, hasiči).

Závěrem autoři konstatují, že neexistuje absolutní shoda ohledně výhod přednemocničního podání transfuzních přípravků. Většina poskytovatelů se domnívá, že je prospěšné, avšak důkazy typu EBM (evidence-based medicine, medicína založená na důkazech) chybějí. Proto autoři navrhují zahrnout přednemocniční podání transfuze do traumatických registrů.

Dávkování fibrinogenu u ŽOK

Základní teze k rozhodování o jakémkoli terapeutickém postupu, tedy nejen k podání fibrinogenu a jeho dávkování, zahrnují:

  • znalost patofyziologie klinického kontextu,
  • odborné poznání (scientific evidence),
  • klinickou zkušenost, která je základním principem při bed-side rozhodování, což platí i v době EBM. Vždy je totiž nutné ověřit, na jaké populaci byla studie provedena a zda je aplikovatelná i pro naši konkrétní klinickou situaci, vysvětlil profesor Černý.

Pro aplikaci fibrinogenu je nutné znát jeho význam a dynamiku při ŽOK, kdy je tvorba pevného koagula rozhodující pro prognózu pacienta. Koncentrace fibrinogenu u ŽOK klesá do kritických hodnot jako první ze všech koagulačních faktorů a deficit fibrinogenu je klíčový z pohledu efektivity koagulačního systému jako celku. Časný pokles koncentrace fibrinogenu u pacientů se ŽOK dokládá řada prací uveřejněných v 21. století.

Klinický fenotyp „těžký ŽOK“

„Ať už si definujeme pacienta s těžkým ŽOK podle jakýchkoli hodnot, jakmile vznikne podezření, že pacient má těžký ŽOK, musíme předpokládat deficit fibrinogenu,“ zdůraznil profesor Černý. U těžkého ŽOK bude koncentrace fibrinogenu vždy v pásmu, kdy je nutná substituce, a to bez ohledu na to, jak výrazně osciluje kolem hodnoty 2,0 g/l.

Z výsledků v současnosti uveřejněných klinických studií vyplývá zcela jasná asociace mezi koncentrací fibrinogenu a rozvojem/tíží multiorgánového selhání. Zatím není jasné, zda jde o koincidenci, nebo kauzalitu. Nově je diskutováno o vztahu koncentrace fibrinogenu (jeho deficitu) a poškození endoteliálního glykokalyx.

Podle současných doporučených postupů, které vycházejí z EBM, je indikací pro substituci fibrinogenu koncentrace nižší než 1,5 g/l nebo přítomnost viskoelastického důkazu jeho funkčního deficitu bez ohledu na jeho plazmatickou koncentraci. Úvodní dávka fibrinogenu činí 3–4 g. Podle osobní klinické zkušenosti profesora Černého je vhodné podat fibrinogen pacientovi s fenotypem „těžký ŽOK“ při hodnotě plazmatické koncentrace 2,0 g/l v úvodní dávce 4–6 g.

Koagulopatie a COVID-19

Trombofilní stav u COVID-19 je častý a u mnoha pacientů byly diagnostikovány mikrotrombózy. Podle práce, která je nyní v tisku (Iba T, et al. JTH, 2021), jsou spontánní krvácivé komplikace u COVID-19 vzácné. Trombocytopenie s hodnotou nižší než 150 tisíc destiček v mm3 je doložena u 36 % případů a u 57 % těžkých případů. Trombocytopenie je nepříznivým prognostickým faktorem.

Svou prezentaci profesor Černý uzavřel slovy: „Dobrý doktor musí vždy vědět, proč postupuje tak, jak postupuje.“

Fibrinogen vs. plazma

Docent Jan Bláha ve své prezentaci vysvětlil, proč je léčba ŽOK koagulačními koncentráty výhodnější než podání čerstvě zmražené plazmy (FFP). Z literární rešerše vyplývá, jak již zmínil prof. Černý, že se oproti evropským doporučeným postupům vydaným v roce 2019 téměř nic nezměnilo. Jedinou změnou je zařazení podání fibrinogenu na úroveň podání FFP (oboje nyní podle EBM síla 1C). Tato zjištění jsou však už zakotvena v česko-slovenském doporučeném postupu/konsenzu Diagnostika a léčba ŽOK u dospělých pacientů v intenzivní a perioperační péči a Diagnostika a léčba peripartálního ŽOK, kde v novějším doporučení pro peripartální ŽOK je kladen větší důraz na podání fibrinogenu vs. podání FFP.

Tento fakt docent Bláha doložil kazuistikou peripartálního ŽOK u rodičky, jíž byly pro hypotenzi (95/48 mm Hg) podávány vazopresory a byla zahájena základní objemová léčba. Na ultrazvuku nebyly přítomny známky krvácení. Přes objemovou terapii (želatina a krystaloidy) se nedařilo rodičku stabilizovat, a proto bylo zahájeno kontinuální podávání noradrenalinu. Koncentrace hemoglobinu činila 117 g/l, ale v kapilární krvi byl změřen laktát 5,6 mmol/l. To vzbudilo při chybějících známkách krvácení podezření na kardiomyopatii. Na operačním sále byl zaveden centrální žilní katétr a výsledek odběru ukázal hodnotu hemoglobinu 74 g/l. Pro další pokles hodnoty hemoglobinu (na 63 g/l za dalších 15 minut) byla provedena revizní laparotomie. Tak bylo odhaleno krvácení ze zadní děložní stěny (po předchozí endometrióze) o objemu 3 000 ml. Pacientka dostává kyselinu tranexamovou a 8 g fibrinogenu. Pokračuje se v podávání noradrenalinu, pacientka dostává prostaglandin, bikarbonát a 4 jednotky erymasy a následně podle laboratorních výsledků také kalcium. Na konci výkonu byly aplikovány dvě jednotky FFP. V závěru léčby byla provedena tromboelastografie (TEG), jejíž křivky svědčí pro zvládnuté peripartální ŽOK díky substituci fibrinogenu.

Pro ty, kteří stále pochybují o významu fibrinogenu, uvedl docent Bláha základní patofyziologické údaje. Významný pokrok v poznání rozvoje a léčby ŽOK přinesla vojenská medicína, konkrétně zkušenosti z války v Perském zálivu. V Americe se dává přednost podání FFP : RBC (red blood cells, červené krvinky) 1 : 1, respektive doplněnému o podání trombocytů, což napodobuje podání plné krve, které však představuje přístup vhodný pro válečné pole, v civilní medicíně se plná krev podává jen ve speciálních indikacích.

Jsou práce, které dokazují, že klinické výsledky záleží na timingu podání určitých poměrů FFP a RBC. Pokud by byly podávány v poměru 1 : 1 již od úplného začátku, byla by mortalita ještě nižší. Ve skutečnosti je ale nejdříve podávána pouze červená krevní řada, protože příprava plazmy (rozmrazení) nějaký čas trvá. V tom spočívá základní výhoda koagulačních faktorů, především fibrinogenu – jejich okamžitá dostupnost pro rychlé podání.

Základním a klíčovým (pato)fyziologickým dějem, který chceme v léčbě ŽOK ovlivnit, je přeměna fibrinogenu na fibrin monomer (působením trombinu), který polymerizuje za tvorby fibrinové sítě a následně vede k tvorbě krevního koagula. Ke koagulopatii přispívá šok – hypoperfuze, lokální acidóza a hypotermie, jež vedou k fibrinolýze. Z toho vyplývá logika podání antifibrinolytika – kyseliny tranexamové. Na rozvoji koagulopatie se podílejí další faktory, jako je například diluce krve či konzumpce fibrinogenu.

„Máme-li k dispozici fibrinogenový koncentrát, pak jej při ŽOK použijeme,“ řekl docent Bláha. „Pokud máme podezření, že chybí aktivátor přeměny fibrinogenu na fibrin, pak lze podat protrombinový komplex. Není-li koagulum dostatečně pevné, pak použijeme faktor XIII,“ dodal.

Jak konkrétně postupovat při ŽOK?

„Obvyklý postup s podáním plazmy spočívá v tom, že zahájíme tekutinovou resuscitaci a objednáme krevní deriváty,“ popsal docent Bláha. Tím pro tuto chvíli intervence stojí do doby, než budou dostupné krevní deriváty. Nemá smysl čekat na výsledky laboratorního vyšetření, protože to přichází (z podstaty vyšetření) s časovým odstupem.

Od rozhodnutí podat FFP trvá 35 minut a více do chvíle, než je přinesena a rozmražena a je možno ji aplikovat. Od rozhodnutí podat fibrinogenový koncentrát uběhne do jeho aplikace pouze osm minut. Toto je podle docenta Bláhy základní a zásadní výhodou léčby ŽOK koagulačními faktory. Čas, který se v léčbě ŽOK ztratí, se již nikdy nevrátí. Čas představuje nejdůležitější faktor v léčbě ŽOK. Moderní postupy se snaží poskytnout první léčbu koagulopatie při ŽOK již v přednemocniční péči. „I z porodnictví víme, že čas je důležitějším faktorem než poměr podané plazmy a erytrocytů. Navíc podání krevních derivátů má mnoho nežádoucích účinků, zejména ve smyslu imunomodulace – aloimunizace i imunosuprese,“ upozornil docent Bláha. Ve všech studiích je prokázáno, že při podání koagulačních faktorů klesá množství podaných transfuzních přípravků.

Podáním FFP nelze dostatečně rychle zvýšit koncentraci koagulačních faktorů. Podáváním plazmy dochází k hemodiluci nejen z hlediska hematokritu, ale i fibrinogenu. Aplikace fibrinogenu sice nezvýší koncentraci ostatních koagulačních faktorů, ale fibrinogen je prvním z koagulačních faktorů, jehož koncentrace u ŽOK dosáhne kriticky nízkých hodnot.

Při rozvaze, jak provádět koagulační podporu, je nutné zohlednit specifika různých populací (těhotné ženy, rodičky, děti apod.).

Dokonce ani rekonstituovaná plná krev nezvýší koncentraci fibrinogenu na požadovanou hodnotu. U FFP je další negativní hledisko: složení plazmy je individuální a obsah koagulačních faktorů se v plazmě od jednotlivých dárců i několikanásobně liší.

Podle práce Zoe K. McQuilten Fibrinogen je nezávislý prediktor mortality u pacientů po závažném traumatu: Pětiletá národní kohortní studie (Injury, Int J Care Injured, 2017) je nemocniční mortalita při ŽOK tím vyšší, čím nižší je koncentrace fibrinogenu. Jinými slovy, prognóza pacienta záleží na každém 0,5 g/l fibrinogenu (tab. 1).

Tab. 1 Závislost nemocniční mortality na koncentraci fibrinogenu (upraveno podle McQuilten ZK)

Koncentrace fibrinogenu (g/l)

Pod < 1,0

1–1,5

1,6–2,0

2,1–4,0

Nad > 4,0

p

Nemocniční mortalita

47,4 %

25,1 %

12,5 %

6,2 %

7,2 %

< 0,01

Recentně uveřejněná práce (Ziegler B, et al. Eur J Anaesthesiol 2021;38:348–357) prokazuje, že koncentrát fibrinogenu podaný časně po vzniku ŽOK/traumatu ještě v přednemocniční péči má dlouhodobý pozitivní vliv na prognózu pacienta.

Pacienti s COVID-19 v těžkém stavu a se syndromem akutní dechové tísně (acute respiratory distress syndrome, ARDS) mají často poruchy koagulace a nízká koncentrace fibrinogenu jejich morbiditu/mortalitu významně ovlivňuje.

Dávkování fibrinogenu s využitím tromboelastických metod

„Substituce fibrinogenu je důležitou součástí multimodální terapie ŽOK,“ řekla na úvod doktorka Vaníčková.

Pro adekvátní dávkování fibrinogenu je nutné mít informaci o tíži jeho deficitu. K vyšetření aktuální koncentrace fibrinogenu lze využít standardní laboratorní test – koagulační metodu podle Clausse a její modifikace. Jedná se o screeningový test z plazmy pacienta, který má svá určitá omezení. Jednou z podstatných nevýhod testu je časová prodleva v dostupnosti výsledku laboratorního vyšetření, přičemž právě čas je rozhodujícím faktorem při léčbě pacientů s ŽOK. Výsledky, které přicházejí z laboratoře se zpožděním řádově desítek minut, již neodrážejí aktuální koagulační stav pacienta s ŽOK.

Druhou možností vyšetření aktuální hladiny fibrinogenu jsou viskoelastické testy. Jedná se o POCT´s (point of care testy), jež nám umožňují vyšetření provádět „bed-side“. Jde o globální sreeningové testy z citrátové krve pacienta, které umožňují rychle monitorovat všechny fáze hemostázy:

  • aktivaci koagulačního systému,
  • rychlost vzniku, sílu a stabilitu koagula,
  • rozpad koagula (rozsah fibrinolýzy).

Fibrinogen pak vyšetřujeme pomocí specifického testu, kdy aktivátorem koagulace je tkáňový faktor a současně je blokována funkce destiček. Tento specifický test nás informuje nejen o aktuální hladině fibrinogenu, ale také o jeho možné dysfunkci.

Navíc některé typy přístrojů nám umožňují korekci vyšetření k aktuální teplotě pacienta.

Relevantní výsledky poskytnou jak tromboelastografické, tak tromboelastometrické metody, kdy první informace o aktuálním koagulačním stavu pacienta máme k dispozici za 5–10 minut od zahájení vyšetření.

Nezpochybnitelnou výhodou viskoelastických metod je tedy získaný čas k zahájení správné a cílené terapie pacientů s ŽOK, včetně adekvátní korekce koagulopatie.

Cílená hemosubstituční terapie jednoznačně vede ke snížené spotřebě transfuzních přípravků se všemi negativními důsledky, a naopak ke zlepšení prognózy pacienta.

U závažných forem ŽOK je pak patologická hodnota A5 testu poměrně přesným prediktorem nutnosti včasné aktivace masivního transfuzního protokolu.

Obecné postupy u ŽOK jsou popsány v doporučeném postupu zmíněném již předřečníky (Diagnostika a léčba ŽOK u dospělých pacientů v intenzivní a perioperační péči, 2019).

Cílená substituce fibrinogenu je nedílnou součástí těchto doporučených postupů léčby ŽOK. Velikost dávky fibrinogenu vychází z aktuální hodnoty A5 nebo MCF (maximum clot firmness, maximální hodnota pevnosti koagula vypovídající o kvalitě koagula další stabilizací pomocí polymerizace fibrinu) testu.

Konkrétní dávku je však nutno upravit pro různé populace pacientů, například u pacientů před transplantací jater (pro hepatopatii), u peripartálního krvácení nebo u pacientů s traumatem indukovanou koagulopatií.

Obecně pro výpočet konkrétní dávky lze vycházet z naměřené hodnoty A5 a ze stanovené cílové koncentrace fibrinogenu (tab. 2 a 3).

Tab. 2 Výpočet dávky fibrinogenu podle cílového zvýšení A5

Cílové zvýšení A5 (mm)

Dávka fibrinogenu (mg/kg hmotnosti)

Koncentrát fibrinogenu (ml/kg)

Kryoprecipitát (ml/kg)

2

12,5

0,6 (1 g/80 kg)

1 (5 U/80 kg)

4

25

1,2 (2 g/80 kg)

2 (10 U/80 kg)

6

37,5

1,9 (3 g/80 kg)

3 (15 U/80 kg)

8

50

2,5 (4 g/80 kg)

4 (20 U/80 kg)

10

62,5

3,1 (5 g/80 kg)

5 (25 U/80 kg)

12

75

3,8 (6 g/80 kg)

6 (30 U/80 kg)

Tab. 3 Dávka fibrinogenového koncentrátu v závislosti na A5 ve FIBTEM u traumatického ŽOK

FIBTEM A5 (mm)

Koncentrát fibrinogenu (g)

0

6

1–4

5

5–6

4

7–8

3

9–10

2

FIBTEM – absolutní hodnota fibrinogenu

Při peripartálním krvácení při koncentraci fibrinogenu nižší než 2 g/l (nebo ROTEM či FIBTEM A5 menší než 12 mm či TEG FF MA 14 mm) je doporučeno podat 2–4 g koncentrátu fibrinogenu.

Pro hodnoty parametru MCF pak lze použít následující výpočet:

Fibrinogen concentrate dose (g) = [target FIBTEM MCF (mm) – actual FIBTEM MCF (mm)] × [body weight (kg)/70] × 0.5 g/mm

MCF – maximum clot firmness, maximální hodnota pevnosti koagula vypovídající o kvalitě koagula další stabilizací pomocí polymerizace fibrinu

Viskoelastické metody přinášejí i kontrolní data o účinnosti intervence. Podání adekvátní dávky fibrinogenu může demaskovat další poruchy koagulace. Doporučuje se proto zopakovat test za 30 minut od prvního vyšetření.

Své tvrzení doložila doktorka Vaníčková kazuistikou traumatické pacientky, u níž po substituci adekvátní dávkou fibrinogenu bylo nutné ještě doplnit trombocyty. Pak již bylo možné postupovat podle standardního protokolu bez nutnosti podání transfuzí.

Empirické podání fibrinogenu

Empirické podání fibrinogenu je doporučováno i v rámci zmíněného doporučeného postupu v případech, kdy není možné stanovit/vyšetřit koncentraci/funkčnost fibrinogenu, a to v dávce 3–4 g fibrinogenu. Zkušenosti vedly k vypracování TIC (traumatem indukovaná koagulopatie) skóre, kdy při dosažení více než 7 bodů je indikováno podání 4 g fibrinogenu.

Jedním bodem se hodnotí:

  • srdeční frekvence nižší než 100/min,
  • lokalizace krvácení: hrudník, břicho a zlomeniny dlouhých kostí dolních končetin,
  • známky krvácení do dutiny břišní/peritoneální dráždění.

Dvěma body je ohodnocena nestabilita pánve.

Retrospektivně byla hodnocena a ověřena efektivita použití TIC skóre Záchrannou službou Jihomoravského kraje a Kraje Vysočina viskoelastickými metodami z krve odebrané bezprostředně po traumatu před empirickým podáním fibrinogenu v přednemocniční péči a následně kontrolním vyšetřením po přijetí pacienta na jednotku intenzivní péče. Výsledky svědčí ve prospěch podání fibrinogenu co nejdříve po traumatu pacientům se známkami ŽOK (v souladu s literárními údaji).

Závěrem doktorka Vaníčková shrnula, že fibrinogen je kritickým proteinem hemostázy a tvorby krevního koagula a jeho substituce s využitím viskoelastických metod je důležitou součástí multimodální terapie ŽOK.



Copyright © 2000-2021 MEDICAL TRIBUNE CZ, s.r.o. a dodavatelé obsahu (ČTK).
All rights reserved.  Podrobné informace o právech.  Prohlášení k souborům cookie.  

Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?

Tyto stránky jsou určeny odborným pracovníkům ve zdravotnictví. Informace nejsou určeny pro laickou veřejnost.

Potvrzuji, že jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou oprávněnou léčivé přípravky vydávat.
Beru na vědomí, že informace obsažené dále na těchto stránkách nejsou určeny laické veřejnosti, nýbrž zdravotnickým odborníkům, a to se všemi riziky a důsledky z toho plynoucími pro laickou veřejnost.
Pro vstup na webové stránky je potřeba souhlasit s oběma podmínkami.
ANO
vstoupit
NE
opustit stránky