Duální mechanismus účinku se v léčbě obezity zobrazuje v efektivitě léčby

Farmakologická léčba obezity byla po léta zdrojem frustrace jak pro lékaře, tak pro pacienty. To se nyní rychle mění. Do praxe vstupují nová antiobezitika z lékové skupiny inkretinových analog, která jsou vysoce účinná nejen v redukci hmotnosti, ale pozitivně ovlivňují celou řadu dalších faktorů, a to nejen kardiovaskulárních. Přibývají i data hodnotící tyto léky mezi sebou. Příkladem takové studie je SURMOUNT‑5.

K nové generaci vysoce účinných léků pro léčbu obezity patří duální agonista GLP‑1/GIP tirzepatid a agonista GLP‑1 semaglutid. Obě léčiva vedou k výrazné redukci tělesné hmotnosti, nicméně dostupné dlouhodobé výsledky ukazují na vyšší účinnost duálního agonisty, kdy po téměř 3,5 roku léčby byl u tirzepatidu zaznamenán průměrný pokles hmotnosti až o 22,9 procenta, zatímco po téměř dvou letech léčby semaglutidem činila průměrná redukce 16,7 procenta. Oba léky snižují chuť k jídlu a regulují chování související s příjmem potravy, a to pravděpodobně prostřednictvím receptorů v subkortikálních oblastech mozku zapojených do řízení příjmu potravy. Vzhledem k tomu, že exprese receptorů pro GIP se plně nepřekrývá s expresí receptorů pro GLP‑1, mohl by duální agonismus GLP‑1 a GIP zprostředkovaný tirzepatidem vysvětlovat jeho větší účinnost na snížení tělesné hmotnosti. Adipocyty navíc postrádají funkční receptory GLP‑1, ale exprimují receptory GIP, což otevírá prostor pro přímý vliv tirzepatidu na tukovou tkáň. Kombinace těchto mechanismů může účinněji zasahovat komplexní neuroendokrinní regulaci energetické homeostázy, která u řady pacientů brání dosažení a udržení dostatečné redukce hmotnosti.

Za účelem přímého porovnání obou léčiv byla provedena 72týdenní randomizovaná, otevřená, kontrolovaná studie fáze IIIb hodnotící účinnost a bezpečnost maximálních tolerovaných dávek tirzepatidu (10 nebo 15 mg týdně) a semaglutidu (1,7 nebo 2,4 mg týdně) u dospělých s obezitou (SURMOUNT‑5).

SURMOUNT‑5 byla multicentrická studie, která probíhala na 32 pracovištích v USA a Portoriku. Do studie byli zařazeni dospělí bez diabetu 2. typu s obezitou (BMI ≥ 30 kg/m2) nebo nadváhou (BMI ≥ 27 kg/m²) a alespoň jednou komplikací související s obezitou (hypertenze, dyslipidémie, obstrukční spánková apnoe nebo kardiovaskulární onemocnění) a s anamnézou neúspěšného pokusu o redukci hmotnosti pomocí diety.

Celkem 751 účastníků bylo randomizováno v poměru 1 : 1 k léčbě maximální tolerovanou dávkou tirzepatidu (10 nebo 15 mg) nebo semaglutidu (1,7 nebo2,4 mg) s.c. 1× týdně po dobu 72 týdnů. Randomizace byla stratifikována podle výchozího BMI, pohlaví a přítomnosti prediabetu.

Výchozí charakteristiky obou skupin byly vyvážené. Průměrný věk byl 44,7 roku, většinu tvořily ženy (64,7 %) a běloši (76,1 %). Průměrná tělesná hmotnost činila 113 kg, BMI 39,4 kg/m² a obvod pasu 118,3 cm. Doba trvání obezity byla v průměru 16 let a více než polovina účastníků měla alespoň dvě komorbidity související s obezitou.

Primárním sledovaným parametrem byla procentuální změna tělesné hmotnosti v 72. týdnu. Hlavní sekundární sledované parametry zahrnovaly podíl pacientů, kteří dosáhli redukce hmotnosti o nejméně 10 procent, 15 procent, 20 procent a 25 procent, změnu obvodu pasu a změny kardiometabolických rizikových faktorů (viz graf).

Procentuální změna tělesné hmotnosti po 72 týdnech činila −20,2 procenta při léčbě tirzepatidem oproti −13,7 procenta u semaglutidu. Rozdíl mezi skupinami byl −6,5 procentního bodu ve prospěch tirzepatidu, což bylo statisticky vysoce významné (P < 0,001). Absolutní pokles hmotnosti byl −22,8 kg u tirzepatidu oproti −15,0 kg u semaglutidu.

• Tirzepatid vedl u významně většího podílu účastníků k dosažení redukce hmotnosti ≥ 10 procent, ≥ 15 procent, ≥ 20 procent a ≥ 25 procent. Pravděpodobnost dosažení těchto hodnot byla u tirzepatidu 1,3–2,0krát vyšší než u semaglutidu.
• Poklesu hmotnosti o ≥ 30 procent dosáhlo 19,7 procenta osob s tirzepatidem v porovnání s 6,9 procenta se semaglutidem. V obou skupinách dosahovaly ženy přibližně o 6 procentních bodů vyšší redukce hmotnosti než muži.
• Významně se lišila i změna obvodu pasu, která činila −18,4 cm u tirzepatidu a −13,0 cm u semaglutidu, s rozdílem −5,4 cm ve prospěch tirzepatidu.
• Obě léčby zlepšily systolický i diastolický tlak, glykémii nalačno, HbA_1c i lipidový profil. Vyšší dosažená redukce hmotnosti korelovala s výraznějším zlepšením všech kardiometabolických parametrů, přičemž účastníci, kteří dosáhli snížení hmotnosti o ≥ 20 procent, měli pokles systolického tlaku v průměru 9–17,5 mm Hg oproti 3,4–6,7 mm Hg u osob s redukcí < 10 procent.

Bezpečnostní profil

Nejčastější nežádoucí příhody v obou skupinách byly gastrointestinální (GI), většinou mírné až středně závažné, objevily se nejčastěji během titrace dávky. K vysazení terapie vedly GI nežádoucí příhody častěji u semaglutidu než u tirzepatidu (5,6 vs. 2,7 %). Reakce v místě injekce byly častější u pacientů s tirzepatidem (8,6 vs. 0,3 %).

Shrnutí a klinické implikace

Výsledky této studie potvrzují data z předchozích studií SURMOUNT a STEP i z kohortových analýz, které opakovaně ukazují vyšší účinnost tirzepatidu ve srovnání se semaglutidem.

U obou léčebných strategií v této studii platilo, že s rostoucím úbytkem hmotnosti docházelo k výraznějšímu zlepšení kardiometabolických rizikových faktorů – krevního tlaku, glykémie i lipidového profilu. Tento trend odpovídá výsledkům předchozích studií. Průměrné rozdíly mezi tirzepatidem a semaglutidem v jednotlivých parametrech mohou být klinicky významné, zejména s ohledem na skutečnost, že i relativně malé snížení systolického krevního tlaku (o 2–5 mm Hg) prokazatelně snižuje riziko kardiovaskulárních příhod.

Hodnocení vztahu mezi větší redukcí hmotnosti a poklesem kardiometabolických rizik může podpořit informované společné rozhodování a pomoci lékařům i pacientům stanovovat realistické a klinicky přínosné cíle léčby. Například u účastníků, kteří dosáhli alespoň 20% redukce hmotnosti a měli dostupná data v 72. týdnu, se systolický krevní tlak snížil v průměru o 9,1 až 17,5 mm Hg. U osob s redukcí hmotnosti < 10 procent činilo toto snížení pouze 3,4 až 6,7 mm Hg.

Dalším pozitivním aspektem léčby tirzepatidem bylo také o 5,4 cm větší snížení obvodu pasu než při léčbě semaglutidem, což má klinický význam. Velká metaanalýza ukázala, že každý nárůst obvodu pasu o 5 cm souvisí se zvýšením mortality o sedm procent u mužů a o devět procent u žen. V souladu s těmito poznatky současné odborné doporučení zdůrazňuje potřebu cíleně léčit abdominální obezitu a usilovat o redukci obvodu pasu alespoň o 4 cm.

Významnou předností studie je diverzita zařazené populace – 76,1 procenta účastníků bylo bílé rasy, zastoupeni byli i Asiaté, černoši, Hispánci a Latinoameričané. Tato diverzita zvyšuje obecnou přenositelnost závěrů, zároveň však umožňuje hodnotit účinnost terapie napříč rasami včetně většinové bílé populace, u níž má obezita a s ní spojené kardiovaskulární komplikace zásadní dopad na nemocnost i úmrtnost.

Celkově byla léčba tirzepatidem v přímém porovnání se semaglutidem účinnější v redukci hmotnosti i obvodu pasu a vedla k výraznějšímu zlepšení kardiometabolických rizikových faktorů. Tato data posilují roli duálního agonismu GLP‑1 a GIP jako vysoce efektivní strategie v léčbě obezity.  red

Reference: Aronne LJ, Horn DB, le Roux CW, et al.; SURMOUNT‑5 Trial Investigators. Tirzepatide as Compared with Semaglutide for the Treatment of Obesity. N Engl J Med. 2025;393(1):26–36.