Nové léčebné postupy u nemalobuněčného karcinomu plic

Léčebné výsledky z posledních let ukazují, že možnosti konvenční chemoterapie jsou u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic (Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC) vyčerpány, a nepředpokládá se, že by další kombinace konvenčních cytostatik mohly nemocným s NSCLC zásadně prodloužit život. Prognóza u pacientů s neoperabilním, lokoregionálně pokročilým či generalizovaným onemocněním je i přes pokroky, kterých bylo v posledních 20 letech dosaženo v oblasti konvenční chemoterapie a radioterapie, značně nepříznivá. Medián přežití těchto nemocných, kterých je v době stanovení diagnózy více než 50 %, obvykle nepřesahuje devět až deset měsíců. Základem chemoterapeutických režimů pro klinická stadia IIIB a IV jsou platinové deriváty (cisplatina nebo karboplatina) v kombinaci s některým z cytostatik III. generace (paklitaxel, docetaxel, gemcitabin, vinorelbin). Nejlepší prognózu mají ti nemocní, u nichž byl NSCLC diagnostikován v operabilním stadiu a provedena úspěšná resekce plicního tumoru. Podíl radikálně operovaných nemocných ze skupiny všech pacientů s nemalobuněčným bronchogenním karcinomem je poměrně nízký a v jednotlivých regionech České republiky může být odlišný. V celé ČR se tento podíl pohybuje podle publikovaných údajů od 16 % do 27 %. U menšího počtu radikálně operovaných pacientů je prognóza závislá na TNM klasifikaci. Nejlepší prognózy dosahují nemocní, jejichž nádor byl klasifikován jako T1N0, u nichž bývá zaznamenáno pětileté přežití ve více jak 60 %. Bohužel u většiny nemocných dochází i v případě, že je provedena radikální resekce nádoru a postižených uzlin, k recidivě onemocnění (lokální nebo vzdálené) do 2 let.

Cílená biologická léčba – inhibitory receptorů růstových faktorů

Právě z důvodu obecně špatné prognózy pacientů s pokročilým NSCLC při konvenční cytostatické léčbě je v posledním desetiletí intenzivně studována tzv. biologická terapie, též nazývána jako léčba cílená („targeted“). Na rozdíl od konvenční cytostatické terapie se jedná o přístup na subcelulární úrovni. Proto bývá tato léčba také označována jako intracelulární nebo molekulární chemoterapie. Biologická léčba využívá při ovlivňování přirozených regulačních mechanismů řídících metabolismus, proliferaci a migraci nádorových buněk nízkomolekulární preparáty, makromolekuly i buněčné efektory imunitního typu. Studovaných pochodů a struktur uvnitř buňky je celá řada. V současnosti máme nejvíce informací o preparátech, které ovlivňují receptor epidermálního růstového faktoru (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) a receptor pro vaskulární endotelový růstový faktor (Vascular Endotelial Growth Factor Receptor, VEGFR-2).

Z výše uvedených je více dat k dispozici o modulaci receptoru pro epidermální růstový faktor. EGFR patří mezi velmi vhodné cílové struktury k léčebnému ovlivnění, neboť právě jeho nekontrolovatelná aktivace je jedním z procesů, které umožňují nádorové buňce proliferovat a metastazovat. EGFR je stimulován regulačními peptidy známými jako růstové faktory, které se vážou na specifické receptory, a spouští tak aktivaci přenosové kaskády. Růstové faktory, tvořené za fyziologických okolností zdravými buňkami, mají významnou funkci v regulačních pochodech proliferace a diferenciace. V patogenezi nádorového bujení dochází ke zvýšené tvorbě a vylučování těchto peptidů, které po vazbě na příslušný receptor zvyšují proliferační vlastnosti nádorové buňky. U NSCLC je takto aktivována „rodina“ epidermálního růstového faktoru (Epidermal Growth Factor, EGF), který má proliferační účinky na buňky epidermis a receptory pro něj jsou exprimovány i u epitelových nádorů plic. Gen pro EGF bývá amplifikován až u 60 % nemocných s NSCLC, čímž je ve zvýšené míře exprimován i jeho produkt – peptid EGF. Konečným důsledkem aktivace EGF receptoru je zvýšení proliferace nádorových buněk, inhibice apoptózy, zvýšení invazivity nádoru, aktivace angiogeneze, metastazování a navození rezistence k chemoterapii i radioterapii. V normálních buňkách je EGFR-tyrosinkinázová (EGFR-TK) signalizace přísně regulována. U nádorových buněk je porucha regulace signální dráhy EGFR-TK jedním z klíčových faktorů nekontrolovatelného růstu. Amplifikace genů pro regulační růstové peptidy i pro jejich receptory znamená získání růstové výhody nádorových buněk, což je u nemocných s NSCLC spojeno s horší prognózou ve smyslu signifikantního zkrácení celkového přežití a vyššího metastatického potenciálu. Současné zvýšení exprese EGF i jeho receptoru EGFR je u spinocelulárního plicního karcinomu spojeno s vysokou incidencí metastatického postižení lymfatických uzlin.

Jednu z možností inhibice EGFR představují monoklonální protilátky cílené proti extracelulární doméně EGFR a modulující a blokující i intracelulární signální kaskádu.

Monoklonální protilátkou v současnosti testovanou v klinických studiích terapie plicního karcinomu je cetuximab (Erbitux), chimerická molekula vzniklá spojením myší anti-EGF domény a humánního imunoglobulinu. Účinky cetuximabu jsou mnohostranné, inhibuje angiogenezi a metastazování, indukuje apoptózu a blokuje reparační mechanismy. Předpokládá se, že by cetuximab mohl potencovat účinek chemoterapie. Významné zmenšení objemu NSCLC bylo patrné zejména při kombinaci cetuximabu s radioterapií a cisplatinou. Jako nežádoucí účinky byly při léčbě cetuximabem pozorovány zejména hypersenzitivní reakce a kožní vyrážky.

Inhibitory tyrosinkinázy

Do další skupiny léčiv inhibujících EGFR patří inhibitory tyrosinkinázové fosforylace v intracelulární části EGF receptoru. Možnost inhibice intracelulární domény EGF receptoru s tyrosinkinázovou aktivitou je v léčbě nemalobuněčného karcinomu plic zkoumána velmi intenzivně a výsledky se jeví jako velmi slibné. Zjednodušeně a velmi schematicky lze charakterizovat výsledek blokády tyrosinkinázové intracelulární části následovně. Inhibice fosforylace vede k přerušení intracelulárního přenosu signálu, což má za následek blokádu mitogenní aktivity a zpomalení, popřípadě zástavu nádorového růstu. Pravděpodobně prvním inhibitorem tyrosinkinázové (TK) fosforylace v intracelulární části EGFR je nízkomolekulární, synteticky připravený anilinochinazolinový derivát gefitinib známý pod označením ZD1839 (Iressa), který je účinný po perorálním podání. Tento preparát selektivně blokuje intracelulární receptorovou tyrosinkinázu EGFR. Fáze II a III klinické studie IDEAL (Iressa Dose Evaluation in Advanced Lung Cancer) u předléčených pacientů s pokročilým NSCLC stadia IIIB a IV léčených gefitinibem ve druhé a třetí linii po selhání platiny prokázaly dosažení objektivní léčebné odpovědi (kompletní a parciální odpověď) u 18,4 % nemocných. Pod kontrolou (kompletní a parciální odpověď a stabilizace onemocnění) zůstávalo onemocnění při podávání gefitinibu u 54,4 % nemocných. Klinické studie fáze III (INTACT 1 a 2 – Iressa NSCLC Trial Assessing Combination Treatment 1 a 2), které byly zaměřeny na použití gefitinibu v první linii léčby NSCLC v kombinaci s konvenční chemoterapií, neprokázaly, že by přidáním gefitinibu ke konvenční cytostatické léčbě bylo dosaženo prodloužení přežití. Z doposud publikovaných prací je nápadná vysoká účinnost gefitinibu u žen, nekuřaček s bronchioloalveolárním karcinomem. Účinnost gefitinibu však nebyla prokázána randomizovanou studií s placebem. V ČR není Iressa registrována a pracoviště, která se zabývají pneumoonkologií, měla tento přípravek k dispozici v rámci „časného přístupu“, tento program však již byl ukončen.

Dalším a v ČR jediným registrovaným a kategorizovaným selektivním inhibitorem EGFR tyrosinkinázy je erlotinib (Tarceva), jehož protinádorový účinek je srovnatelný s gefitinibem. Erlotinib je, podobně jako gefitinib, syntetický nízkomolekulární anilinochinazolinový derivát. Je účinný po perorálním podání a optimální dávkování u NSCLC je 150 mg denně. Působí jako inhibitor tyrosinkinázy spřažené s receptorem pro lidský epidermální růstový faktor typu 1/receptoru epidermálního růstového faktoru (HER1/EGFR). Erlotinib silně inhibuje intracelulární fosforylaci HER1/EGFR receptoru, který je exprimován na povrchu normálních i nádorových buněk. Přípravek má rovněž výrazné antiproliferační účinky. V neklinických modelech navozuje inhibice fosfotyrosinu HER1/EGFR zastavení vývoje buněk. Účinnost a bezpečnost erlotinibu u NSCLC byla potvrzena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii (BR.21) u 731 pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic po selhání alespoň jednoho režimu chemoterapie. Medián celkové doby přežití ve skupině léčené přípravkem Tarceva byl 6,7 měsíce (95 % CI, 5,5 až 7,8 měsíce) a bylo dosaženo zlepšení o 42,5 % při srovnání se 4,7 měsíce (95 % CI, 4,1 až 6,3 měsíce) ve skupině, v níž bylo podáváno placebo. Ve skupině léčené erlotinibem byl medián přežití bez známek progrese onemocnění 9,7 týdne (95 % CI, 8,4 až 12,4 týdne) v porovnání s 8,0 týdne ve skupině, v níž bylo podáváno placebo (95 % CI, 7,9 až 8,1 týdne). Objektivní odpověď na terapii byla ve skupině léčené erlotinibem 8,9 % (95 % CI, 6,4 až 12,0 %). Medián doby trvání léčebné odpovědi byl 34,3 týdne, v rozmezí hodnot od 9,7 až 57,6 a vyšších. Podíl pacientů, u nichž bylo dosaženo kompletní léčebné odpovědi, částečné léčebné odpovědi nebo stabilizace onemocnění, byl ve skupině léčené erlotinibem 44 % oproti 27,5 % ve skupině, v níž bylo podáváno placebo (p = 0,004). Přítomnost mutací genu tyrosinkinázové domény lidského receptoru pro epidermální růstový faktor ovlivňuje odpověď na léčbu nemalobuněčného bronchogenního karcinomu a předpokládalo se, že tato okolnost hraje významnou roli u nekuřáků. Dalšími subanalýzami skupin pacientů s určitými charakteristikami však bylo prokázáno, že z léčby erlotinibem měly prospěch všechny léčené skupiny, a proto v současné době nelze jednoznačně určit, kterému nemocnému tuto léčbu podat, a kterému nikoli. Mutace EGFR korelují i s délkou kouření. Četnost těchto mutací se snižuje se zvyšujícím se počtem vykouřených cigaret. Optimální kuřácká anamnéza pro vyšší pravděpodobnost výskytu mutací EGFR je méně než 10 balíčků za rok a interval zanechání kouření více než 25 let. Tyto informace mohou pomoci v odhadu pravděpodobnosti výskytu mutací EGFR u pacientů s adenokarcinomem plic, a tedy i v tom, kdo bude vhodný kandidát léčby erlotinibem nebo gefitinibem. Anamnéza kouření pak může být velmi užitečnou informací v případě, že není možné přímé stanovení přítomnosti mutace. Jako výhodná se jeví léčba erlotinibem pro nemocné, u kterých byl v rámci předchozí konvenční chemoterapie podáván platinový derivát. Na základě populačních farmakokinetických studií je třeba doporučit kuřákům v době léčby erlotinibem přestat s kouřením, protože může dojít ke snížení jeho plazmatických hladin. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky při léčbě erlotinibem byly vyrážka (75 %) a průjem (54 %). Závažnost těchto nežádoucích účinků byla u většiny nemocných 1. až 2. stupně, bez nutnosti lékařské intervence. Vyrážka a průjem 3. a 4. stupně se vyskytly u 9 %, respektive 6 % pacientů léčených erlotinibem, přičemž každý z těchto nežádoucích účinků byl příčinou přerušení léčby u 1 % nemocných. Průjem ve středně těžké až těžké formě vyžadoval v klinické studii přibližně u 50 % pacientů léčbu např. loperamidem. V některých případech nežádoucích účinků může být nutné snížit dávkování. V klinických studiích se dávky snižovaly postupně v krocích po 50 mg. V případě těžkého nebo přetrvávajícího průjmu, nevolnosti, anorexie nebo zvracení spojeného s dehydratací by měla být terapie přerušena.

VEGF/VEGFR

Vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF) je klíčový mediátor angiogeneze, stimulující růst endotelií. Váže se na receptor VEGFR-2 a heparin. VEGFR-2 je receptor exprimovaný na povrchu řady nádorových buněk a je zodpovědný za novotvorbu cév v neoplastické tkáni. Novotvorba cév je klíčový proces, který zabezpečuje přívod kyslíku, živin a dalších potřebných látek pro růst nádoru. Jakmile nádor dosáhne větších rozměrů, prostá difuze nutričních substrátů a kyslíku přestává být dostatečná a z periferie tumoru přichází pokyn k vaskulární novotvorbě. Angiogeneze hraje významnou úlohu v různých stadiích růstu a progrese všech typů solidních nádorů. Nádory nejsou schopny růstu nad jeden až dva milimetry bez tvorby vlastních cév. Vazbou VEGF na VEGFR dochází k jeho stimulaci a aktivování kaskády, jejímž výsledkem je novotvorba cév. Receptor VEGFR se nachází na povrchu téměř u 80 % buněk NSCLC. Vysoké hladiny VEGF jsou u NSCLC spojeny se špatnou prognózou.

V klinické praxi je přadstavitelem inhibitorů VEGFR přípravek bevacizumab (Avastin), plně humánní monoklonální rekombinantní protilátka proti VEGFR. Klinickou studií fáze II bylo potvrzeno, že přidání bevacizumabu ke konvenční chemoterapii (karboplatina + paclitaxel) vedlo ke zvýšení odpovědi o 10 % a k prodloužení času do progrese onemocnění o tři měsíce. Medián doby do progrese nemoci byl ve skupině, která byla léčena pouze konvenční chemoterapií 4,5 měsíce, a ve skupině, kde byl ke konvenční chemoterapii přidán bevacizumab, 7,5 měsíce. Rozbor nežádoucích účinků konvenční chemoterapie podávané společně s bevacizumabem vedl k definici pro tuto léčbu vysoce rizikových nemocných. Do této skupiny patří nemocní s epidermoidním NSCLC a pacienti s poruchou koagulace, u kterých bylo zaznamenáno vysoké riziko krvácení z dýchacích cest. V klinické studii fáze III, do které bylo zařazeno 878 nemocných s NSCLC klinického stadia IIB a IV, bylo potvrzeno, že přidání bevacizumabu ke konvenční chemoterapii prodlužuje medián přežití. Ve skupině nemocných léčených kombinací paclitaxel + karboplatina byl tento medián 10,2 měsíce a ve skupině léčených kombinací paclitaxel + karboplatina + bevacizumab 12,5 měsíce. Roční přežití bylo 51,9 měsíce ve skupině s bevacizumabem a 43,7 měsíce ve skupině léčené pouze konvenční chemoterapií. Zajímavé je, že v rámci subanalýzy měli lepší výsledky, co se týče přežití, muži v porovnání se ženami. Další studie fáze III s označením AVAIL (Avastin in Lung Cancer) porovnávala účinnost kombinované konvenční chemoterapie cisplatina + gemcitabin se stejnou léčbou, ale s přidáním bevacizumabu, který byl podáván do progrese onemocnění. I výsledky této studie potvrdily, že bevacizumab inhibuje růst nových, respektive obnovu zaniklých vaskulárních struktur a oddaluje progresi nemoci, přičemž zároveň vykazuje příznivý bezpečnostní profil. Studie rovněž potvrdila, že bevacizumab může být bezpečně kombinován s dalšími standardními režimy konvenční chemoterapie pro léčbu NSCLC. Na základě výsledků výše uvedených studií byl bevacizumab v rámci Evropské unie registrován pro léčbu NSCLC (v dávce 7,5 mg/kg nebo 15 mg/kg). Bevacizumab kombinovaný s chemoterapeutickými režimy na bázi platiny je indikován k léčbě první linie nemocných s neresekabilním pokročilým, metastatickým nebo rekurentním nemalobuněčným plicním karcinomem jiného histologického typu než predominantně z dlaždicových buněk. V ČR není dosud na tento přípravek schválena úhrada.

V rámci experimentů i klinických studií je v léčbě NSCLC věnována značná pozornost imunoterapii, dosud však bohužel bez jednoznačného klinického výsledku. V adjuvantní léčbě po radikální resekci NSCLC se např. v rámci fáze III mezinárodní klinické studie MAGRIT (MAGE-A3 as Adjuvant, Non-Small Cell Lung Immunotherapy) testuje speciální vakcína zaměřená na MAGE receptory exprimované některými agresivnějšími typy nádorových buněk. Závěrem je možno konstatovat, že terapie pokročilých stadií NSCLC zůstává i přes výše uvedené pokroky v biologické léčbě nadále problematická a značně neuspokojivá.

Zdroj: