Panitumumab v léčbě kolorektálního karcinomu

Kolorektální karcinom se celosvětově drží na jednom z čelných míst peletonu nádorových onemocnění jak v incidenci, tak v mortalitě; po zhoubných nádorech kůže a karcinomech plic a prsu je čtvrtou nejrozšířenější malignitou vůbec. Navíc ani v následujících pěti letech nelze čekat jakékoli významné zlepšení, naopak počet pacientů indikovaných k léčbě nejspíše ještě poroste. V Evropě je kolorektální karcinom každoročně diagnostikován u více než 370 000 osob, což představuje 13 % všech nádorových onemocnění, a je příčinou zhruba 200 000 úmrtí. Přibližně u 25 % pacientů jde o pokročilý metastatický karcinom, u něhož je pětileté přežití pacientů nižší než 5 procent. U poloviny všech pacientů s karcinomem kolorekta se v průběhu onemocnění objeví vzdálené metastázy vyžadující systémovou protinádorovou léčbu, přičemž u 15–25 % nemocných jsou metastázy přítomny již v době diagnózy. U 80 % pacientů je dominantním místem metastatického postižení jaterní parenchym.

V České republice je situace dokonce ještě naléhavější:

– kolorektální karcinomy u nás představují 15 % všech nádorových onemocnění (nejvyšší výskyt v Evropě);

– ve věkově standardizované incidenci jsou čeští muži na prvním místě v Evropě i ve světě, ženy pak v Evropě čtvrté a ve světě deváté;

– ruku v ruce s incidencí se na nejvyšší místa dostává i mortalita na kolorektální karcinomy v ČR; mužská je druhá nejvyšší v Evropě i ve světě, ženská na druhém v Evropě a na třetím místě na světě;

– ročně je u nás nově hlášeno 7 000–8 000 případů, a 3 000–4 000 postižených umírá;

– incidence sice již od roku 2002 dále neroste, avšak ani neklesá, jen mortalita mírně klesá;

– i kdyby začal okamžitě zázračným způsobem fungovat screening, nelze očekávat zásadní změnu těchto trendů ani v následujících letech, neboť lze stále ještě předpokládat značné procento případů dosud nepoznaných a stále ještě je v příliš velkém procentu případů onemocnění diagnostikováno v pokročilých stadiích, kdy je pětileté přežití velmi nízké.

Jednou z nových nadějných molekul, která by mohla popsanou situaci pozitivně změnit, je první plně humánní monoklonální protilátka panitumumab (Vectibix společnosti Amgen), jejímuž užití v léčbě kolorektálního karcinomu bylo věnováno jedno se symposií letošních Brněnských onkologických dnů.  sjezdu. V programu pod předsednictvím prof. MUDr. Rostislava Vyzuly, CSc., nejprve prof. MUDr. Aleš Ryška, Ph.D., charakterizoval současný stav a perspektivy testování mutace genu K-ras jako prediktivního faktoru odpovědi na léčbu (a vlastně i jejího zahájení), profil přípravku panitumumab pak prezentoval prof. MUDr. Bohuslav Melichar, Ph.D., a přehled dosud získaných dat o užití panitumumabu v klinických studiích i klinické praxi podal prof. dr. Werner Scheithauer.

Mutace genu K-ras jako biomarker pro individualizovanou léčbu

Možnostmi predikce účinnosti inhibitorů EGFR u pacientů s kolorektálním karcinomem se v dalším sdělení symposia zabýval prof. MUDr. Aleš Ryška, PhD. z Fingerlandova ústavu patologie LF UK a FN v Hradci Králové. Ukázal přitom, nakolik může patolog přispět ke správné volbě terapie v onkologii a do jaké míry je na něm tato volba závislá. Panitumumab je zaměřen proti molekule receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR), který exprimují různé nádory v různé míře; k nádorům s poruchou regulace EGFR patří u mužů gliomy, karcinomy hlavy a krku, plic, ledvin, tlustého střeva, močového měchýře i prostaty, u žen pak karcinomy prsu, jícnu, ovaria, žaludku, pankreatu i děložního čípku. EGFR je jedním z rodiny tzv. HER receptorů, k nimž patří i HER-2, známý cíl herceptinu v léčbě karcinomu mammy. Na rozdíl od HER-2, kde zatím neznáme ligand, je u EGFR známo hned několik molekul, jejichž navázání na receptor na membráně vede k dimerizaci a následující kaskádě dějů končící stimulací jádra a nastartováním proliferace, invaze, metastazování, neoangiogeneze, blokády apoptózy a řady dalších prognosticky negativních dějů. V zásadě existují dvě možnosti, jak tomu zabránit, tedy jak receptor „vyřadit ze hry“: 1. zablokovat vnitřní tyrosinkinázu, takže i když je buňka ze zevní domény stimulována, zmíněná kaskáda dějů nemůže být nastartována; 2. zablokovat zevní doménu jejím obsazením, a tím zabránit stimulaci buňky (tímto mechanismem účinkuje panitumumab).  

V dalších studiích se ovšem ukázalo, že v případě EGFR, na rozdíl od HER-2, léčebné odpovědi nekorelují s mírou exprese receptorů, a bylo proto nutno pátrat nejen po receptoru, nýbrž i po genu, který zodpovídá za jeho syntézu. Tak byl objeven gen K-ras (Kirsten rat sarcoma 2 viral oncogene homolog), který je členem rodiny onkogenů označovaných jako ras protoonkogeny a jenž kóduje protein účastnící se kaskády patologických dějů, do nichž jsou zapojeny receptory pro EGFR. V případě mutace tohoto genu je dráha, na jejímž počátku stojí receptor pro EGFR, trvale stimulována, a proto zablokování vlastní molekuly receptoru nezastaví proliferaci nádorové buňky a šíření nádorových mas. Naopak buňky s nemutovaným, přirozeným (wild-type) K-ras mají tuto signální dráhu funkční, a lze ji tedy inhibitorem EGFR ovlivnit. Prevalence mutovaného genu K-ras se u různých typů nádorů liší (65 % ledviny, 72–90 % pankreas, 30–60 % tlusté střevo, 5–20 % žaludek, 15–50 % plíce). U kolorektálního karcinomu v pokročilých stadiích se nachází v cca 35 %, což znamená, že účinnou léčbu v podobě inhibice EGFR lze poskytnout přibližně 65 % pacientů. Onkogen K-ras se tedy ukázal jako jeden z nejvýznamnějších biomarkerů pro individualizovanou léčbu pokročilého kolorektálního karcinomu a jeho vyšetření by mělo být standardním postupem jako krok na cestě k individualizované terapii v onkologii.

V souvislosti s testováním mutací K-ras Aleš Ryška upozornil na to, že:

-       funkční signální dráhy i mechanismy nádorové proliferace jsou komplexní a vytvářejí síť interakcí;

-       nádorové populace jsou značně heterogenní (časté jsou diskrepance mezi primárním nádorem a jeho metastázami);

-       IHC detekce je již obsoletní;

-       K-ras WT je nejdůležitějším, avšak nikoli jediným molekulárním prediktorem odpovědi;

-       je třeba hledat a ověřovat nové prediktivní markery (PTEN, BRAF, polymorfismus EGFR);

-       je nutno standardizovat používané metody, zavést systém externí kontroly kvality a zakládat a udržovat nádorové tkáňové banky;

-       patolog je dnes rovnocenným partnerem kliniků a genetické vyšetření nedílnou součástí diagnostiky i rozhodování o léčbě.

Panitumumab – plně humánní monoklonální protilátka

S charakteristikou první plně humánní protilátky určené k léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu, jímž je panitumumab (Vectibix), jakož i s jeho indikacemi, mechanismem účinku, dávkováním, nežádoucími účinky a konečně i s výsledky registračních a dalších klinických studií seznámil účastníky symposia prof. MUDr. Bohuslav Melichar, Ph.D.

Připomněl především, že nové léky na bázi monoklonálních protilátek přinášejí v posledních dvou desetiletích zcela nové možnosti do terapie (nejen) nádorových onemocnění. Lze je snadno identifikovat podle toho, že ve svém názvu mají vždy příponu mab – tedy Monoclonal AntiBody. Vyznačují se vysokou specificitou a jako „magické kulky“ dovolují cílenou léčbu s významně vyšší účinností než klasická chemoterapie. První byly od poloviny osmdesátých let minulého století myšího původu (100% myší protein – přípona -momab), později se pak zaváděly monoklonální protilátky chimerické (pouze 34 % myšího proteinu – ty mají příponu -ximab, např. cetuximab) a humanizované (jen 5 až 10 % myšího proteinu – s příponou -zumab, např. trastuzumab), aby se dnes dospělo k protilátkám plně humánním – zcela bez cizorodé bílkoviny (s příponou -mumab, což je právě panitumumab). Ty předčí všechny předchozí typy nejen vyšší účinností, ale především větší bezpečností a výrazně nižším výskytem nežádoucích účinků (především odstranění imunogenicity). Z dnes dostupných a ke klinickému užití schválených jedenadvaceti monoklonálních protilátek se jich v onkologických indikacích užívá devět – ibritumomab tiuxetan (Zevalin), tositumomab (Bexxar), cetuximab (Erbitux), rituximab (Mabthera), alemtuzumab (Mabcampath), bevacizumab (Avastin), gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg), trastuzumab (Herceptin) a nejnověji právě panitumumab (Vectibix).

Panitumumab je první, ke klinickému užití schválená rekombinantní, plně humánní, monoklonální protilátka Ig G2, která se s vysokou afinitou a specificitou váže na extracelulární doménu receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR), a tato vazba vede k inhibici buněčného růstu a proliferace, k indukci apoptózy a snížení produkce interleukinu- 8 a vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF). Panitumumab tak blokuje růst a proliferaci nádorových buněk i angiogenezi na zcela novém principu, odlišném od standardní neselektivní chemoterapie. Přímá vazba na EGFR zabraňuje aktivaci těchto receptorů a následné kaskádě nitrobuněčných dějů, díky čemuž je omezena invaze nádorových buněk do dalších tkání a rozšíření nádoru na další místa.

Panitumumab je určen v monoterapii k léčbě pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem exprimujícím EGFR a vykazujícím expresi nemutovaného (wild-type) onkogenu K-ras, u kterých selhala léčba chemoterapeutickými režimy zahrnujícími fluoropyrimidin, oxaliplatinu a irinotekan.

Prof. Melichar představil také výsledky některých z mnoha studií, které již byly s novou látkou provedeny a které testovaly její užití jak v monoterapii, tak spolu s nejlepší podpůrnou péčí, s režimy FOLFOX i FOLFIRI v první i druhé linii léčby celkem u více než 4 000 pacientů. Na základě výsledků zmíněných studií se panitumumab (Vectibix) jeví jako nový standard léčby první linie u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem s exprimací EGFR a nemutovaným K-ras v kombinaci s chemoterapií a u pacientů po selhání předchozí léčby i v monoterapii. U pacientů s nemutovaným K-ras vede léčba panitumumabem k významnému zvýšení počtu léčebných odpovědí a k výraznému snížení rizika progrese (až na polovinu). Jako plně humánní protilátka má výrazně nižší výskyt reakcí při infuzi či tvorby protilátek, jakož i nežádoucích účinků než všechny ostatní režimy; nejčastěji se uvádějí kožní reakce (vyrážka připomínající akné, která je vnímána jako známka dobré reakce na terapii).

Panitumumab (Vectibix) schválil FDA v roce 2006 pro léčbu pacientů s pokročilým kolorektálním karcinomem exprimujícím EGFR při progresi onemocnění nebo po selhání terapie na bázi flouropyrimidinů, oxaliplatiny nebo irinotekanu, EMEA pak pro léčbu pacientů s pokročilým kolorektálním karcinomem exprimujícím EGFR a s nemutovaným K-ras po selhání standardní chemoterapie. Přípravek může být užíván jak v monoterapii, tak v kombinaci s chemoterapií v první i druhé linii léčby. Lék se podává v intravenózní infuzi, doporučené dávkování je 6 mg/kg každé dva týdny. Flexibilní dávkovací schéma umožňuje přizpůsobit jeho podávání různým chemoterapeutickým režimům. Lék je nejen účinný, ale vyznačuje se i velmi dobrým profilem nežádoucích účinků a dobrou tolerancí.

Ze závěrečné přednášky Wernera Scheithauera vyplynulo, že:

§  mutace genu K-ras predikuje absenci klinického benefitu z léčby panitumumabem;

§  účinnost panitumumabu v monoterapii je omezena na pacienty s wild-type onkogenem K-ras;

§  toxicita panitumumabu je dobře zvládnutelná, s jeho podáváním nejsou spojeny žádné závažné infuzní reakce a není nutná žádná premedikace;

§  podle předběžných dat vykazuje panitumumab dobrý bezpečnostní profil i v kombinaci s chemoterapií založenou na irinotekanu a oxaliplatině.

Zdá se tedy, že díky první stoprocentně humánní protilátce – panitumumabu (Vectibixu) – se začíná v léčbě kolorektálního karcinomu psát nová kapitola. A biotechnologická společnost Amgen, která ji vyvinula a zavedla do klinické praxe, se tak stala partnerem onkologů nejen v podpůrné, ale i v kauzální léčbě.

Zdroj: