2021 – rok změny pro pacienty se srdečním selháním?

Očekávaný příchod aktualizovaných guidelines European Society of Cardiology (ESC) koncem srpna letošního roku by mohl přinést zásadní průlom v managementu péče o pacienty s chronickým srdečním selháním a sníženou ejekční frakcí levé komory. Do terapeutického algoritmu by se totiž nově měly dostat také inhibitory sodíko‑glukózového kotransportéru 2 (SGLT‑2i, glifloziny), které jasně prokázaly zlepšení prognózy i kvality života takto nemocných.

Právě tomu, jaké změny patrně čekají na nemocné se srdečním selháním a sníženou ejekční frakcí (HFrEF) i jejich ošetřující lékaře, bylo na nedávném virtuálním kongresu České kardiologické společnosti (ČKS) věnováno satelitní sympozium společnosti AstraZeneca. Ta má ve svém portfoliu dapagliflozin – první a zatím jediný SGLT‑2i schválený pro léčbu HFrEF u pacientů s diabetem 2. typu či bez něj.

Chronické srdeční selhání, které je nejčastějším důvodem hospitalizací v západním světě, představuje závažný medicínský i socioekonomický problém, jenž se bude patrně stále prohlubovat. Proto se někdy označuje za epidemii 21. století. Prevalence je vysoká, až dvouprocentní, a roste ve vyšších věkových skupinách. „Musíme si bohužel přiznat, že i přes terapeutické pokroky, kterých jsme v posledním desetiletí dosáhli, je prognóza našich nemocných stále nepříznivá – horší než u většiny nádorových onemocnění –, přičemž polovina pacientů umírá do pěti let od stanovení diagnózy,“ konstatovala úvodem setkání MUDr. Marie Lazárová, Ph.D., z I. interní kliniky – kardiologické LF UP a FN Olomouc, s odkazem na práci Mamase et al., publikovanou v European Journal of Heart Failure 2017. V ČR se s chronickým srdečním selháním léčí zhruba 250 000–300 000 jedinců. Jak vyplývá z recentní analýzy dat zaslaných zdravotním pojišťovnám v období 2012–2018, incidence ani množství hospitalizací pro srdeční selhání se nijak zásadně nezměnily, došlo však k nárůstu prevalence z 1,68 na 2,68 procenta a poklesu roční mortality z 20,55 na 15,89 procenta. Takřka tři čtvrtiny pacientů jsou starší 70 let, ženy pak mají průměrný věk o šest let vyšší. Jedná se přitom o nemocné s mnoha komorbiditami, jak kardiovaskulárními (KV), tak i např. s diabetem (41 procent), CHOPN (39 procent), malignitami (22 procent) apod. (Skála et al., připraveno k publikaci).

Glifloziny patří do základní prognostické farmakoterapie HFrEF

Co se týká prognostické léčby HFrEF, postupně byly do praxe zaváděny přípravky s mortalitním benefitem, jako jsou inhibitory ACE (ACEi), betablokátory (BB), antagonisté mineralokortikoidních receptorů (MRA) či sartany (ARB). „A bylo velkým překvapením, když v roce 2016 na trh vstoupil inhibitor receptoru pro angiotensin II a neprilysin, ARNI, který v porovnání se zavedenou terapií dokázal snížit riziko úmrtí o dalších 16 procent, a v roce 2019 pak glifloziny, které zredukovaly mortalitu o dalších 17 procent,“ komentovala MUDr. Lazárová s tím, že glifloziny se etablovaly v léčbě HFrEF randomizovanou studií fáze III DAPA‑HF (Mc‑ Murray et al., NEJM 2019), do níž byli zařazeni pacienti se srdečním selháním, EF LK ≤ 40 procent a s diabetem 2. typu nebo bez něj. Dapagliflozin v ní jako první SGLT‑2i prokázal statisticky významné snížení výskytu úmrtí z KV příčin či zhoršení srdečního selhání (podrobněji viz dále v textu).

„Podle aktuálně platných guidelines ESC pro management srdečního selhání z roku 2016 je algoritmus léčby symptomatického HFrEF poměrně složitý a chronologicky odráží fakt, jak byly jednotlivé lékové skupiny postupně přidávány do farmakologického portfolia. Začínat bychom měli podáním ACEi a BB, up‑titrovat je do maximálně možné tolerované dávky, evaluovat léčebné výsledky, případně nasadit MRA, opět up‑titrovat, evaluovat, ev. přidat další lék… V updatu amerických doporučení, který American College of Cardiology vydala začátkem letošního roku, pak již je zahrnuto nové postavení ARNI a také gliflozinů,“ upozornila MUDr. Lazárová a zdůraznila, že implementovat principy současných evropských guidelines do běžné klinické praxe je velmi obtížné: „Asi všichni proto doufáme, že nové doporučené postupy, které budou koncem srpna prezentovány na evropském kardiologickém kongresu, přinesou zjednodušení terapeutických postupů.“

Zmínila se přitom o článku Lamové a Butlera „Victims of success in failure“, jenž byl publikován v Circulation 2020 a ve kterém autoři shrnuli složitou farmakoterapii HFrEF naprosto jednoduše: „Pro to, abychom dokázali postihnout všech pět klíčových patofyziologických cest, můžeme využít čtyři lékové skupiny – ARNI, BB, MRA a glifloziny – a v určitých specifických případech můžeme zvažovat také indikaci ivabradinu, hydralazinu či vericiguatu.“ Důležité je podle MUDr. Lazárové nasadit efektivní léčbu HFrEF co nejdříve, aby v optimálním případě došlo k reverzní remodelaci levé komory a zabránilo se další dekompenzaci nemocného. V odborné veřejnosti se tudíž diskutuje o tom, zda bude v guidelines ESC 2021 uplatňován „non‑ ‑stepped approach“, kdy by nemuselo být dodržováno postupné nasazování jednotlivých přípravků a jejich postupná titrace, ale bylo by možné, aby pacienti dostali co nejdříve nejvyšší možné dávky ze všech lékových skupin s mortalitním benefitem.

Na kvalitě života záleží

V poslední části svého vystoupení se MUDr. Lazárová věnovala preferencím pacientů se srdečním selháním s ohledem na ovlivnění symptomů a kvalitu života, která je velmi subjektivním parametrem. Zatímco dříve byly posuzovány zejména objektivní ukazatele, dnes je stále větší pozornost věnována tomu, jak výsledky léčby hodnotí sami nemocní. „V některých případech se stane, že osoby trpící chronickým onemocněním upřednostňují kvalitu života nad jeho délkou,“ dodala. U jedinců se srdečním selháním jednoznačně koreluje kvalita života s třídou NYHA, funkční kapacitou, stupněm neurohumorální a zánětlivé aktivace, velký význam má i vliv rodiny. „Naši pacienti se však často potýkají s úzkostmi, depresemi, zhoršením mobility, soběstačnosti, denních aktivit nebo bolesti,“ zdůraznila přednášející.

Na kvalitu života se zaměřily i klinické studie s dapagliflozinem, v nichž byl používán osvědčený 23položkový dotazník KCCQ – Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire. Ten kvantifikuje fyzické schopnosti, symptomy, sociální funkce a kvalitu života a dobře koreluje s třídou NYHA. Např. menší studie DEFINE‑HF (Nassif et al., Circulation 2019) ukázala, že ke zvýšení skóre KCCQ o minimálně pět bodů, tj. ke zlepšení kvality života, došlo již po 12 týdnech u významně většího podílu nemocných s HFrEF léčených dapagliflozinem v porovnání s placebem. K podobným výsledkům dospěla i studie DAPA‑HF, zajímavé je, že dapagliflozin konzistentně snížil mortalitu a progresi srdečního selhání bez ohledu na tíži onemocnění podle vstupní hodnoty KCCQ. „Je tedy zřejmé, že díky novému vývoji farmakoterapie HFrEF máme našim pacientům co nabídnout, jak ve smyslu redukce mortality, tak i ovlivnění kvality života,“ uzavřela MUDr. Lazárová.

Nepodceňujte vztah mezi srdečním selháním a diabetem

„Glifloziny, které mají velmi komplexní mechanismus působení, byly doposud pevně v rukou diabetologů, nicméně relativně nově je můžeme nabízet i v rámci interní medicíny právě pacientům se srdečním selháním. Mají totiž nejen výrazné glykemické účinky, ale také kardioprotektivní i nefroprotektivní přesah,“ uvedl v dalším vystoupení doc. MUDr. Petr Kala, Ph.D., přednosta Interní kardiologické kliniky LF MU a FN Brno, který se zaměřil na to, jaké změny mohou být v rukou kardiologů. Jak mj. podotkl, diabetes 2. typu je významným rizikovým faktorem pro rozvoj srdečního selhání, které je zároveň jednou z nejčastějších prvních komorbidit u diabetiků.

Následně se doc. Kala krátce zmínil o výsledcích randomizované klinické studie fáze IIIb DECLARE‑TIMI 58 (Wiviott et al., NEJM 2019), do níž bylo zařazeno přes 17 160 diabetiků 2. typu (HbA_1c ≥ 6,5 až < 12 procent), kteří měli KV onemocnění nebo byli v riziku jeho vzniku. Ukázalo se, že podávání dapagliflozinu v dávce 10 mg denně oproti placebu vedlo k statisticky signifikantnímu snížení výskytu jednoho ze dvou primárních cílových ukazatelů studie – kombinace úmrtí z KV příčin nebo hospitalizace pro srdeční selhání, a to o 17 procent (HR = 0,83; p = 0,005). „Podstatné je, že křivky incidence se oddělují už relativně brzy, během několika týdnů, takže efekt dapagliflozinu je velmi časný a dlouhodobě trvající,“ komentoval přednášející. Ze subanalýzy studie DECLARE‑TIMI 58 zaměřené na podskupinu pacientů s HFrEF (Kato et al., Circulation 2019), kterých bylo takřka 700, pak vyplynulo, že ve srovnání s placebem vedlo podávání dapagliflozinu k 38% redukci zmíněného kombinovaného cíle. Příznivý byl i parametr „number needed to treat“ (NNT) – tj. počet nemocných, které je třeba léčit, aby se zabránilo jedné příhodě zahrnuté do uvedeného endpointu –, jenž byl na úrovni 11. Prokázáno však bylo, že u jedinců s diabetem 2. typu a HFrEF dapagliflozin rovněž snižoval riziko hospitalizace pro srdeční selhání (HR = 0,64; NNT = 18), výskyt úmrtí z KV příčin (HR = 0,55; NNT = 19) a celkovou mortalitu (HR = 0,59; NNT = 16). „To jsou skvělá data, která představují obrovskou naději pro naše pacienty,“ naznačil doc. Kala.

Dapagliflozin má významný KV benefit u HFrEF…

Detailněji se pak věnoval již zmíněné studii DAPA‑HF, která zahrnula 4 744 dospělých pacientů s diagnózou symptomatického HFrEF (NYHA II–IV) ≥ 2 měsíce, EF LK ≤ 40 procent v posledních 12 měsících, diabetem 2. typu či bez něj, zvýšenou koncentrací natriuretických peptidů (NT-proBNP) a odhadovanou glomerulární filtrací (eGFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m². Randomizováni byli v poměru 1 : 1 k přidání buď dapagliflozinu v dávce 10 mg jednou denně, nebo placeba ke standardní terapii HFrEF. Primární kompozitní ukazatel byl složen z úmrtí z KV příčin nebo progrese srdečního selhání, to znamená neplánované hospitalizace nebo urgentního ošetření pro srdeční selhání. Z hlavních vyřazovacích kritérií stojí za zmínku symptomatická hypotenze nebo systolický TK < 95 mm Hg, koronární revaskularizace v posledních třech měsících nebo známá etiologie srdečního selhání. „Co se týká základních charakteristik souboru, průměrný věk činil 66–67 let, zhruba tři čtvrtiny tvořili muži, dvě třetiny byly ve třídě NYHA II, s nízkou průměrnou hodnotou EF LK na úrovni 31 procent. Zároveň se jednalo o klinicky symptomatické pacienty, kteří měli vysokou koncentraci NT-proBNP, více než 1 400 pg/ml,“ komentoval doc. Kala. Pouze necelá pětina nemocných měla normoglykémii a 42 procent se léčilo s diabetem 2. typu, 74 procent pak s hypertenzí, 44 procent prodělalo infarkt myokardu a 35 procent bylo obézních, přičemž se vyskytovalo mnoho dalších komorbidit. S ohledem na vstupní terapii dostávali prakticky všichni diuretika, BB a kombinaci ACEi/ARB, velká většina pak i MRA.

„Pokud jde o primární kompozitní cíl, pro terapii dapagliflozinem vycházejí výsledky velice pozitivně, neboť v porovnání s placebem byl zaznamenán statisticky významný pokles relativního rizika o 26 procent, přičemž k zabránění jedné příhodě bylo třeba léčit 21 pacientů,“ uvedl doc. Kala a dodal, že z hlediska jednotlivých složek primárního endpointu došlo k redukci rizika progrese srdečního selhání o 30 procent (HR = 0,7; p = 0,00003) a úmrtí z KV příčin o 18 procent (HR = 0,82; p = 0,029). Důležité je, že efekt dapagliflozinu na mortalitu z KV příčin či zhoršení srdečního byl konzistentní napříč všemi sledovanými podskupinami – to znamená bez ohledu na diabetický status, renální funkce, věk, EF LK, stav symptomů (podle KCCQ), koncentraci NT-proBNP, výskyt CHOPN, terapii diuretiky či užívanou léčbu. „Je zřejmé, že tento SGLT‑2i je účinný nezávisle na kompenzaci diabetu a hodnotě HbA_1c. Velkou roli zde samozřejmě sehrává multioborová spolupráce s diabetology, která je zásadní a pacientům prospívá,“ konstatoval přednášející.

Také v případě sekundárních endpointů přinesl dapagliflozin lepší data než placebo, ať už jde o snížení úmrtí z KV příčin, nebo hospitalizací pro srdeční selhání (HR = 0,75; p = 0,0002), mortality ze všech příčin (HR = 0,83, p = 0,022), nebo zvýšení kvality života podle KCCQ. Průměrné zlepšení celkového skóre symptomů bylo o +6,1 bodu v aktivně léčené skupině a +3,3 bodu ve skupině placebové, rozdíl tedy činil 2,8 bodu (p < 0,001). Minimálně pětibodové zlepšení, respektive zhoršení v dotazníku KCCQ pak bylo hlášeno u výrazně většího, respektive menšího podílu jedinců na dapagliflozinu (HR = 1,15, respektive HR = 0,84; p < 0,001 pro obě srovnání). Jak dále poznamenal doc. Kala, bezpečnostní profil dapagliflozinu byl v souladu s již dříve zjištěnými údaji, přičemž četnost přerušení terapie byla nízká.

Závěrem shrnul, že studie DAPA‑HF je první CVOT (Cardiovascular Outcome Trials) studií se SGLT‑2i, která prokázala KV benefit dapagliflozinu u pacientů s HFrEF nehledě na to, zda měli diabetes 2. typu, či nikoli.

… a také významný nefroprotektivní efekt u diabetiků

„Je nepochybné, že tak jako existuje v naší populaci významné procento nediagnostikovaných diabetiků 2. typu, bude i v našich diabetologických ambulancích existovat významný podíl nemocných s nediagnostikovaným srdečním selháním. Náš typický pacient je totiž obvykle obézní a má určitý stupeň dušnosti, jež bývá chronická, takže nejde o příznaky, která by nás nějak překvapily. Z toho, co jsme už slyšeli, je však zřejmé, že bychom měli po HFrEF pátrat opravdu aktivněji,“ konstatoval v posledním vystoupení prof. MUDr. Martin Haluzík, DrSc., přednosta Centra diabetologie IKEM, Praha, který se na péči o sdíleného pacienta podíval právě pohledem diabetologa.

Připomněl, že díky unikátnímu mechanismu účinku gliflozinů dochází inhibicí SGLT‑2 k řízenému zvýšení glykosurie, což vede ke zlepšení kompenzace diabetu, ale i k pozitivnímu ovlivnění KV rizikových faktorů a dalších onemocnění vyskytujících se u diabetiků. „Ze studií s dapagliflozinem víme, že v monoterapii i kombinační léčbě s ostatními antidiabetiky vedl v porovnání s placebem k signifikantní redukci HbA_1c o 0,5–1 procento. Pro nás diabetology je asi největším zlomem jeho perfektní efekt u nemocných léčených inzulinoterapií,“ konstatoval přednášející s tím, že dapagliflozin má rovněž dlouhodobý vliv na výrazné snížení hmotnosti a na pokles krevního tlaku, kdy jeho nasazení může pomoci u jedinců s obtížně kompenzovatelnou hypertenzí. Neméně důležité je pak podle prof. Haluzíka působení SGLT‑2i na redukci mikrovaskulárních komplikací, zejména diabetického onemocnění ledvin, které se vyskytuje u více než poloviny diabetiků. V této souvislosti mj. poznamenal, že rostoucí výskyt srdečního selhání koreluje s klesající renální funkcí. Především mezi pacienty staršího věku se nezřídka objevuje eGFR mezi 30–45 ml/min/1,73 m², mnohdy i pod 30, což je spojeno s 4–6násobným zvýšením rizika vzniku HFrEF oproti těm s normální funkcí ledvin (Rosenstock et al., JAMA 2019).

„Tím se dostáváme k pozitivním účinkům gliflozinů na diabetické onemocnění ledvin, což považuji za velmi zásadní nejen z hlediska ovlivnění nefrologické prognózy, ale i snížení rizika rozvoje srdečního selhání u našich nemocných,“ zdůraznil prof. Haluzík a dále se podrobněji věnoval vlivu dapagliflozinu na progresi diabetické nefropatie ve světle výsledků již zmíněné studie DECLARE‑TIMI 58. „Její sekundární kardiorenální kompozitní cílový ukazatel byl velmi přísný, přesto došlo k jeho statisticky významnému snížení při podávání dapagliflozinu oproti placebu – konkrétně o 24 procent,“ dodal s tím, že tento endpoint byl definován jako setrvalý pokles eGFR nejméně o 40 procent k hodnotě < 60 ml/min/1,73 m², konečné stadium onemocnění ledvin (nutnost dialýzy v délce ≥ 90 dní, transplantace ledviny nebo potvrzený trvalý pokles eGFR < 15 ml/min/1,73 m²) a úmrtí z renálních nebo KV příčin (HR = 0,76; p < 0,0001).

S ohledem na jednotlivé renální komponenty se pak ukázalo následující (Monsenzon et al., Lancet Diabetes & Endocrinology 2019):

• specifický renální cílový ukazatel (pokles eGFR o ≥ 40 procent k hodnotě < 60 ml/min/1,73 m², konečné stadium onemocnění ledvin a úmrtí z renálních příčin) – snížení o 47 procent (HR = 0,53; p < 0,0001);
• pokles eGFR o ≥ 40 procent k hodnotě < 60 ml/min/1,73 m² – snížení o 46 procent (HR = 0,54; p < 0,0001);
• konečné stadium onemocnění ledvin – snížení o 69 procent (HR = 0,31; p = 0,013);
• konečné stadium onemocnění ledvin a úmrtí z renálních příčin – snížení o 59 procent (HR = 0,41; p = 0,012).

„S výjimkou úmrtí z renálních příčin a KV příčin, což byly endpointy, kde nebyl rozdíl statisticky významný, se u všech ostatních uvedených komponent prokázal jednoznačný prospěch z podávání dapagliflozinu,“ shrnul prof. Haluzík s tím, že nefroprotektivní efekt tohoto SGLT‑2i byl konzistentní napříč různými podskupinami pacientů – nezávisle na výchozím KV onemocnění nebo rizikových faktorech, renální funkci, stupni albuminurie, hodnotách HbA_1c či vstupní medikaci.

Klíčová spolupráce (nejen) kardiologů a diabetologů

Co by měl tedy udělat diabetolog pro včasné odhalení srdečního selhání? Podle prof. Haluzíka by měl na tuto diagnózu především myslet a zaměřit se na její symptomy v anamnéze a při fyzikálním vyšetření. Dále je vhodné, aby v některých případech indikoval vyšetření natriuretických peptidů, obzvláště u jedinců s vyšším klinickým podezřením na srdeční selhání, kteří by měli být jednoznačně odesláni ke kardiologovi. „U takto nemocných pak můžeme podle našich guidelines nasadit glifloziny, pokud splní diabetologická kritéria. Nicméně nabídnout můžeme terapii SGLT‑2i taktéž diabetikům se srdečním selháním, kteří kritéria úhrady nesplní,“ dodal s tím, že dapagliflozin je v ČR hrazen u diabetiků 2. typu (specializace vnitřní lékařství, endokrinologie, diabetologie) v dvojkombinaci s metforminem, respektive v kombinaci s metforminem a inzulinem nebo inzulinem samotným, a to tehdy, pokud u nich tato léčba po dobu alespoň tří měsíců společně s režimovými opatřeními nevedla k uspokojivé kompenzaci diabetu definované koncentrací HbA_1c < 60 mmol/mol. Aktualizovaný konsensus American Diabetes Association a European Association for the Study of Diabetes pro léčbu diabetu 2. typu z roku 2020 pak mj. uvádí, že u nemocných se srdečním selháním nebo diabetickým onemocněním ledvin by měla být preferenčně zavedena léčba SGLT‑2i.

„A kdy by měl internista či kardiolog při nasazení gliflozinů konzultovat diabetologa?“ položil řečnickou otázku prof. Haluzík a odpověděl, že by to mělo být optimálně u pacientů s diabetem 2. typu léčených inzulinem, anamnézou diabetické ketoacidózy, starších osob léčených mnohočetnou kombinací antidiabetik, diabetiků 1. typu nebo u jakýchkoli diabetiků léčených inzulinem s anamnézou suboptimální compliance.

„Dovolte mi na závěr shrnout, že diabetolog může časnou diagnózou a indikací gliflozinu příznivě ovlivnit prognózu pacienta se srdečním selháním. Osobně neznám příběh žádného jiného antidiabetika, které by bylo tak úspěšné i v jiných oborech než v diabetologii. Těší mě, že SGLT‑2i snad budou velmi intenzivně používat kardiologové a brzy také nefrologové,“ konstatoval prof. Haluzík.

Také v závěrečné interaktivní diskusi nad modelovými kazuistikami, kterou moderoval prof. MUDr. Miloš Táborský, CSc., MBA, první místopředseda ČKS a přednosta I. interní kliniky LF UP a FN Olomouc, se všichni diskutující shodli na potřebě mezioborové spolupráce při terapii HFrEF, jež může pacientům zajistit tu nejoptimálnější dostupnou léčbu. „Z mého pohledu by pak byla klíčová ještě jedna věc – a sice kdybychom měli k dispozici jednu platformu, na které bychom mohli jednoduše sdílet data ze všech vyšetření a ze všech ambulancí, kterými pacient se srdečním selháním prochází,“ komentoval prof. Táborský.

Zdroj: MT