ACC 2009 – o kardiologii i reformě zdravotnictví II

Ozvěny studie JUPITER

Jistě si ještě vzpomínáte, jakou událostí byly na podzimním kongresu American Heart Association výsledky studie JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) s rosuvastatinem (Crestor – Astra Zeneca). V této studii bylo přes 17 000 zdravých mužů (50 let a více) a žen (60 let a více) s němou anamnézou kardiovaskulárních onemocnění a koncentrací LDL cholesterolu méně než 3,4 mmol/l a CRP 2 mg/l a více randomizováno do skupiny užívající rosuvastatin 20 mg denně nebo placebo. Cílem bylo ověřit, zdali rosuvastatin v primární prevenci sníží výskyt závažných kardiovaskulárních příhod. Rosuvastatin v dávce 20 mg denně vedl k průměrnému poklesu plazmatických koncentrací LDL cholesterolu o 50 % a hsCRP o 37 procent, ke snížení primárního kombinovaného klinického endpointu (KV úmrtí + AKS + CMP + arteriální revaskularizace) o 44 % (p < 0,00001) i jeho jednotlivých složek – infarktu myokardu o 54 % (p = 0,0002), cévních mozkových příhod o 48 % (p = 0,002), arteriálních revaskularizací a nestabilní anginy pectoris o 47 % (p < 0,00001). V kardiovaskulárních studiích obvykle sledovaný kombinovaný klinický endpoint – výskyt tzv. MACE (KV úmrtí + IM + CMP) – byl snížen o 47 % (p < 0,00001). Statisticky významně poklesla i celková mortalita o 20 % (p = 0,02). Rosuvastatin byl přitom velmi bezpečný, nevedl ke zvýšenému výskytu myopatií ani nádorů, byla po něm pouze poněkud vyšší incidence lékaři hlášeného diabetes mellitus. Souhrnně řečeno, podávání rosuvastatinu vedlo u zjevně zdravých osob bez hyperlipidémie, pouze s mírně zvýšeným hsCRP, k významnému snížení výskytu závažných kardiovaskulárních příhod. Snížení kardiovaskulární morbidity a mortality v aktivně léčené slupině bylo natolik významné a bylo přesvědčivě prokázáno již v průběhu sledování, že studie byla předčasně ukončena. Není proto divu, že ozvěny studie JUPITER doznívaly ještě i na nynějším zasedání ACC, a to v podobě následných analýz a subanalýz jejích výsledků.

Jednou z analýz studie JUPITER, o nichž se hovořilo na letošním zasedání ACC, bylo hodnocení účinnosti rosuvastatinu na riziko symptomatické žilní tromboembolie u zdravých jedinců. „Žilní tromboembolismus představuje závažný stav, jehož geneze je méně známá, než je tomu u arteriálních trombóz,“ uvedl na zasedání ACC vedoucí studie Robert Glyn, MD z Brigham and Women´s Hospital z Bostonu a pokračoval: „A studie JUPITER není první, která prokázala, že prevalence žilního tromboembolismu v populaci je stejně vysoká jako prevalence infarktu myokardu nebo iktu, a podle některých prací dokonce ještě vyšší.“ 

Ačkoli se arteriální a žilní trombóza mohou vyskytovat současně a sdílejí některé rizikové faktory, nadále zůstává kontroverzní, do jaké míry jsou cesty vedoucí ke vzniku trombu společné pro obě jednotky a zda léčba účinná u jednoho postižení (antikoagulancia, protidestičkové léky, statiny apod.) bude mít stejný účinek i u druhého. Rovněž dosavadní observační studie hledající odpověď na otázku, jak riziko vzniku žilního tromboembolismu ovlivňuje léčba statiny, přinášely zatím jen velmi variabilní výsledky. A kvalitnější, randomizované klinické studie doposud chyběly.  

Proto byla s takovou pozorností očekávána a přijímána analýza studie JUPITER, v jejímž protokolu byl výskyt žilního tromboembolismu jedním ze sekundárních hodnoticích ukazatelů. Míra tohoto výskytu byla při střední délce sledování 1,9 roku ve skupině s rosuvastatinem 0,18, zatímco v placebové skupině 0,32 na 100 osob a rok (p = 0,007). Korespondující míra výskytu tzv. spontánních žilních tromboembolií (tj. při absenci malignity, traumatu, hospitalizace nebo chirurgického výkonu) byla 0,1 na 100 osob a rok při léčbě rosuvastatinem a 0,17 při podávání placeba (p = 0,09). Výskyt sekundárního žilního tromboembolismu pak byl 0,08, respektive 0,16 na 100 osob a rok sledování (p = 0,03). Frekvence výskytu plicní embolizace dosáhla v rosuvastatinové skupině 0,09 a v placebové větvi 0,12 (p = 0,42), zatímco výskyt samotné hluboké žilní trombózy byl 0,09, respektive 0,20 na 100 osob a rok (p = 0,004). Obdobný efekt byl zaznamenán ve všech sledovaných podskupinách pacientů ve studii. Mezi oběma rameny nebyl zaznamenán významný rozdíl ve výskytu krvácivých epizod. Následné analýzy prokázaly, že efekt rosuvastatinu na snížení výskytu žilního tromboembolismu je nezávislý na jeho vlivu na lipidogram a kardiovaskulární mortalitu a morbiditu. „Míra výskytu žilního tromboembolismu se v placebové skupině nelišila mezi pacienty s koncentrací LDL cholesterolu a triglyceridů nad referenční hranicí nebo nízkou koncentrací HDL cholesterolu a nemocnými s normálními hodnotami,“ upozornil dr. Glyn a dodal: „Je to ve shodě s výsledky dalších studií, které také neprokázaly souvislost mezi koncentrací lipidů a rizikem žilní trombózy.“

Celkově lze tedy konstatovat, že ve skupině léčené rosuvastatinem došlo ke snížení rizika žilního tromboembolismu o 43 %, tedy v podstatě stejnému jako v případě závažných primárních kardiovaskulárních příhod (44% redukce). K signifikantnímu snížení došlo u hluboké žilní trombózy, zatímco trend ke snížení výskytu plicní embolizace byl statisticky nevýznamný. Podle dr. Glyna lze předpokládat, že příznivý vliv statinů na výskyt žilního tromboembolismu není s největší pravděpodobností způsoben jejich účinkem na koncentrace lipidů; statiny však vykazují kromě hypolipidemického efektu i výrazné působení antikoagulační a protizánětlivé, a právě tyto účinky jsou nejspíše odpovědné za příznivý vliv na riziko žilní trombózy. Podle autorů studie je tak nezávislý vliv rosuvastatinu na snížení rizika vzniku žilního tromboembolismu nutno přičíst jako přidanou hodnotu k celkovému benefitu terapie statiny a uvedené snížení rizika by mělo být považováno za součást celkového léčebného cíle. „Redukce výskytu žilní tromboembolie při terapii rosuvastatinem byla ve studii obdobná jako u kardiovaskulárních příhod, nicméně počet osob, které musejí být léčeny, aby se předešlo jedné primární události, se při zařazení žilní tromboembolie snížil z 25 na 21,“ doplnil ještě dr. Glyn.

(Výsledky byly publikovány v elektronické verzi NEJM 29. 3. 2009).

Rosuvastatin snižuje nejen LDL cholesterol a hsCRP, ale i výskyt kardiovaskulárních příhod

Paul Ridker a kol. vyšli ve své analýze z hypotézy, že při podávání rosuvastatinu se dosahuje lepších klinických výsledků u těch pacientů, u nichž se daří dosáhnout současně koncentrace LDL cholesterolu pod 1,8 mmol/l a hsCRP pod 2 mg/l, že však zatím prospěch ze snížení jak LDL cholesterolu, tak hsCRP po zahájení terapie statiny jednoznačně prokázán nebyl.

Do své analýzy zařadili 15 548 iniciálně zdravých mužů a žen ze studie JUPITER (87 % z původní kohorty), u nichž byl prospektivně zhodnocen efekt podávání rosuvastatinu v dávce 20 mg denně (versus placebo) na výskyt nefatálních infarktů myokardu, nefatálních cévních mozkových příhod, potřebu hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris, potřebu revaskularizačního výkonu a počet kardiovaskulárních úmrtí během maximálně pětiletého sledování (medián byl 1,9 roku), a to v závislosti na koncentracích LDL cholesterolu a hsCRP při léčbě (< 1,8 mmol/l, ≥ 1,8 mmol/l; < 2 mg/l, ≥ 2 mg/l).

Výsledky ukázaly, že u účastníků léčených rosuvastatinem, kteří dosáhli hodnot LDL pod 1,8 mmol/l, došlo k poklesu cévních příhod o 55 %, a u těch s hsCRP pod 2 mg/l o 62 % oproti srovnávaným skupinám s hodnotami vyššími. U pacientů s oběma hodnotami pod uvedenými hranicemi byl zaznamenán pokles o 65 %, zatímco u těch, kteří dosáhli jen jedné či žádné z daných hodnot, to bylo jen 33 %. Naopak u osob s LDL pod 1,8 mmol/l a CRP pod 1 mg/l byl pokles dokonce až 79 %.

Autoři studie interpretovali získané výsledky tak, že tam, kde se rozhoduje o zahájení farmakoprofylaxe, je indikátorem úspěšnosti léčby redukce jak LDL cholesterolu, tak hsCRP.

(Výsledky byly publikovány v elektronické verzi časopisu Lancet 29. 3. 2009.)

AURORA bez vítězného výstřelu pro statiny

Naopak užitek z podávání statinů pacientům podstupujícím dlouhodobé hemodialyzační léčení se prokázat nepodařilo – alespoň pokud jde o mezinárodní multicentrickou, randomizovanou, dvojitě slepou prospektivní studii AURORA (Assessment of Survival and Cardiovascular Events), v níž bylo srovnáváno podávání rosuvastatinu (10 mg) s placebem u pacientů v chronickém hemodialyzačním programu. Kombinovaný primární hodnoticí ukazatel zahrnoval kardiovaskulární, nefatální infarkt myokardu a nefatální cévní mozkovou příhodu, sekundárním ukazatelem byl výskyt úmrtí z jakékoli příčiny a jednotlivé výše uvedené kardiovaskulární a cerebrovaskulární příhody. U nemocných v aktivně léčené skupině sice již po třech měsících léčby došlo podle očekávání k poklesu koncentrace LDL cholesterolu o 43 %, v kompozitním ukazateli se to však během dlouhodobého sledování (medián 3,8 roku) významně neprojevilo (396 postižených v rosuvastatinové, 408 v placebové skupině, relativní riziko 0,96, p = 0,59). Statisticky významný rozdíl nebyl zaznamenán ani u jednotlivých komponent primárního ukazatele, ani u celkové úmrtnosti (13,5 versus 14 příhod na 100 paciento-roků).

Studie ACTIVE – efekt přidání clopidogrelu k aspirinu u pacientů s fibrilací síní

Je známo, že podávání antagonistů vitaminu K vede u pacientů s fibrilací síní k poklesu rizika cévních mozkových příhod, ale stejně tak platí, že tyto přípravky jsou u řady pacientů považovány za nevhodné a místo nich se podává kyselina acetylsalicylová. Studie ACTIVE (Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for Prevention of Vascular Events) testovala hypotézu, zda přidání clopidogrelu ke kyselině acetylsalicylové (ASA) u pacientů s fibrilací síní riziko cévních mozkových příhod dále sníží.

Celkem 7 554 nemocných s fibrilací síní a zvýšeným rizikem cévních mozkových příhod, kteří nebyli vhodní pro léčbu antagonisty vitaminu K, bylo randomizovaně rozděleno do dvou skupin, z nichž první bylo podáváno placebo, druhé pak clopidogrel (v dávce 75 mg jedenkrát denně) současně s aspirinem. Primárním hodnoticím ukazatelem byl kompozitní ukazatel cévních mozkových příhod, infarktů myokardu, systémové embolizace mimo CNS a úmrtí z cévních příčin.

V dlouhodobém sledování (medián 3,6 roku) došlo k závažné cévní příhodě v aktivně léčené skupině u 832 pacientů (6,8 % za rok), zatímco ve skupině placebové to bylo u 924 pacientů (7,6 % za rok, relativní riziko s clopidogrelem 0,89, p = 0,01). Rozdíl je dán především počtem cévních mozkových příhod 296 pacientů, 2,4 % za rok, versus 408 pacientů, 3,3 % za rok; relativní riziko 0,72, p< 0,001). U infarktů myokardu činil rozdíl 90 pacientů (0,7 % za rok) versus 115 pacientů (0,9 % za rok, relativní riziko 0,78, p = 0,08).

Autoři studie tedy konstatují, že u pacientů s fibrilací síní nevhodných pro léčbu antagonisty vitaminu K vedlo přidání clopidogrelu k aspirinu k redukci rizika závažných cévních komplikací, zejména pak cévních mozkových příhod; nevýhodou je zvýšení rizik závažné hemorrhagie (v clopidogrelové skupině postihla 251 pacientů − 2 % za rok, ve skupině placebové 162 nemocných (1,3 % za rok) – relativní riziko 1,57, p < 0,001.

(Výsledky byly publikovány v elektronické verzi NEJM 31. 3. 2009)

Konečně „polypill“?

V rámci programu ACC 09 se opět objevil pokus oživit sen o kombinovaném léku; tentokrát s ním přišel známý prof. Salim Yusuf a nazval jej „polycap“. Jde o experimentální kombinaci pěti účinných látek, z nichž tři působí na pokles krevního tlaku (beta-blokátor atenolol, inhibitor ACE ramipril a diuretikum hydrochlorothiazid) jedna na úpravu lipidového metabolismu (simvastatin) a jedna (kyselina acetylsalicylová) na snížení krevní srážlivosti, a snovým cílem je její podávání všem osobám starším než 50 let s cílem snížit výskyt kardiovaskulárních chorob o více než 80 %! Kombinovaný preparát byl vyvinut indickou firmou Cadila Pharma a studie se uskutečnila v 50 indických centrech za národní koordinace ze St. John’s Medical College v Bangalore a mezinárodní koordinace z HHS and McMaster University v kanadském Hamiltonu.

Primárním cílem studie bylo ověřit, zda se při podávání „polycap“ dosáhne:

1)     srovnatelného poklesu krevního tlaku jako při podávání jednotlivých antihypertenzních komponent kombinace;

2)     srovnatelného poklesu tepové frekvence jako při podávání samotného atenololu;

3)     srovnatelné úpravy lipidového spektra jako při podávání samotného simvastatinu;

4)     srovnatelné suprese tromboxanu B2 jako při podávání samotné ASA;

5)     srovnatelného profilu nežádoucích účinků jako při podávání jednotlivých komponent.

Ve studii byl „polycap“ podáván 400 osobám, dalších osm schémat (jednotlivé léky a jejich různé kombinace) vždy skupinám po 200 účastnících.

Z výsledků vyplývá, že kombinovaný preparát byl ve srovnání s jednotlivými komponentami minimálně stejně účinný ve snižování krevního tlaku, přičemž ASA s antihypertenzním účinkem neinterferovala, byl nepatrně méně účinný ve snižování LDL cholesterolu a tromboxan B2 snižoval obdobně jako aspirin samotný. Tolerance přípravku byla velmi dobrá, a lze tedy uzavřít, že podávání polycapu populaci ve věku nad 50 let by mohlo snížit kardiovaskulární riziko zhruba o polovinu.

Pomoc kardiakům při odvykání kouření

V průběhu zasedání ACC byly prezentovány i výsledky studie sledující efektivnost užívání vareniclinu (Chantix/Champix – Pfizer) při odvykání kouření a dlouhodobé abstinenci u pacientů s již přítomným kardiovaskulárním onemocněním. Do této multicentrické, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované studie realizované v patnácti zemích bylo zařazeno 714 dospělých pacientů ve věku 35–75 let s diagnózou stabilního kardiovaskulárního onemocnění starší než dvou měsíců (anamnéza infarktu myokardu, cévní mozkové příhody nebo transientní mozkové příhody, postižení periferních tepen, anginózní bolesti, prodělaný aortokoronární bypass), kteří kouřili v průběhu roku před zařazením nejméně deset cigaret denně, přáli si s kouřením přestat, ale sami to během uplynulých tří měsíců nezkoušeli. Léčbu vareniclinem podstoupilo po randomizaci 355, placebo dostávalo 359 pacientů, a to po dobu 12 týdnů. Primárním hodnoticím ukazatelem bylo procento abstinujících během posledních čtyř týdnů léčby (týdny 9–12), sekundárním pak procento abstinujících v průběhu postterapeutického sledování (týdny 9–52).  

Z výsledků studie vyplývá, že s kouřením přestalo 47 % osob ve studii aktivně léčených oproti pouhým 13,9 % ve skupině placebové, a na konci jednoročního sledování abstinovalo 19,2, respektive 7,2 % osob. Jde přibližně o stejná procenta, jaká byla zjištěna v předchozí pilotní studii u zdravých osob. Obdobný byl i bezpečnostní profil léku. Význam této studie je dán především faktem, že její účastníci vykazovali významně vyšší kardiovaskulární riziko a kouřili též ve větší míře a po delší dobu. Navíc je známo, že ačkoli bezprostředně po sdělení diagnózy kardiovaskulárního onemocnění či akutní příhodě značná část pacientů s kouřením přestane, dříve či později se k němu mnozí opět vracejí. Profesionální lékařské pomoc a účinná léčba pomáhají procento těchto návratů ke kuřáctví snížit.

Zdroj: