Adalimumab v léčbě IBD v pediatrii
Satelitní sympozium společnosti AbbVie, které proběhlo 10. listopadu 2021 v rámci 7. kongresu České gastroenterologické společnosti ČLS JEP, se věnovalo novým strategiím léčby idiopatických střevních zánětů (IBD) u dětí.
Výsledky klinické studie ENVISION I a roli adalimumabu (ADA) v nové indikaci v léčbě ulcerózní kolitidy (UC) u dětí a adolescentů prezentoval doc. MUDr. Ondřej Hradský, Ph.D., z Pediatrické kliniky 2. LF UK a FN v Motole. Jak uvedl, dosavadní data ukazují, že UC probíhá u dětí v závažnější formě než u dospělých pacientů. Data z izraelského registru (12 000 dospělých, 1 400 dětských pacientů s UC) také naznačují, že dětští pacienti odpovídají lépe na léčbu biologickými léky. I přesto však byl donedávna jediným schváleným přípravkem pro léčbu UC u dětí infliximab.
Do studie vstoupilo 93 pacientů, v udržovací fázi jich pokračovalo 73, 80 procent z nich pocházelo z východní Evropy a zhruba 80 procent bylo anti‑TNF naivních. K porovnávání účinnosti léčby zde sloužilo externí placebo generované ze studií ULTRA 1, ULTRA 2, GEMINI 1 a OCTAVE.
Hlavním cílem studie bylo určení remise v 8. a 52. týdnu. Ke čtyřem sekundárním cílům patřily klinická odpověď, slizniční hojení, remise u pacientů z 8. týdne a remise bez kortikosteroidů u pacientů, kteří je v počátku studie užívali. Hodnocena byla také remise v 8. a 52. týdnu podle běžně v praxi pediatry používaného indexu PUCAI.
V 8. i 52. týdnu byl primární cíl splněn. Pacienti s vysokodávkovaným adalimumabem měli také signifikantně lepší odpověď než při užívání externího placeba. Stejně tak byly splněny tři první sekundární cíle. K nejvýraznějšímu zlepšování docházelo mezi druhým a čtvrtým týdnem. Pokud jde o bezpečnost, nebyly zaznamenány žádné nové okolnosti, které by měnily pohled na bezpečnost adalimumabu. Nedošlo k žádnému úmrtí, závažné infekce se vyskytly u pěti pacientů (cca 5 %).
V porovnání ADA u UC u dospělých, např. ve studii ULTRA 2 (60 % anti‑TNF naivních), kde ve větvi se standardním dávkováním v 8. týdnu bylo dosaženo remise pouze u 16 procent dospělých pacientů, bylo u standardní větve ADA u dětí dosaženo remise ve 43 procentech. V 52. týdnu pak bylo v remisi 29 procent dětí vs. 17 procent dospělých.
Na otázku, zda je lepší podávat vysokodávkovaný, nebo standardní ADA, odpovídá částečně i studie SERENE‑UC, kde byly tyto dvě formy ADA testovány u dospělých s UC. V 8. týdnu nebyl nalezen žádný rozdíl v podílu pacientů v remisi a tento rozdíl nebyl signifikantní ani v 52. týdnu. Zásadní ale je, že se ukázalo, že pacienti, kteří dostávali intenzivnější režimy, měli menší množství neutralizačních protilátek. „Je možné, že po delší době by pacienti kvůli neutralizačním protilátkám selhali, a je tedy možné, že jednotýdenní podávání ADA by do budoucna mohla být varianta,“ dodává doc. Hradský.
ADA má již šestnáct schválených indikací, včetně sedmi indikací u dětí. „V roce 2012 byl schválen pro léčbu Crohnovy choroby a museli jsme si počkat dalších osm let, než byl i díky studii ENVISION I schválen také pro pediatrické pacienty s ulcerózní kolitidou. Doufám, že u dalších nadějných přípravků nebude tento odstup takto dlouhý,“ uzavřel doc. Hradský.
Biologická léčba IBD u pediatrických pacientů
Pozici biologické léčby (BL) v terapeutickém algoritmu IBD u dětí se ve své přednášce věnoval doc. MUDr. Jiří Bronský, Ph.D., z Pediatrické kliniky 2. LF UK a FN v Motole, Praha.
To, nakolik je BL v léčbě dětských pacientů s Crohnovou nemocí využívána, a také dlouhodobé trendy ukazují např. data z izraelského registru epi‑IIRN s více než 226 000 pacienty se střevními záněty generovanými z dětské i dospělé populace. Data 3 000 dětí v posledních 15 letech ukazují, že postupně dochází k razantnímu nárůstu BL u dětí – v roce 2018 dosahovala až 50 procent. Zároveň s tím klesá užití kortikosteroidů a částečně i azathioprinu (AZA) a lehce narůstá používání metotrexátu (MTX). Obdobné trendy jsou i u dospělých pacientů, kde však rozdíly nejsou tak výrazné, dospělí pacienti dostávali ve stejném období BL jen ve 30 procentech. „Biologická léčba je nyní v pediatrii zcela základním terapeutickým kamenem a biologika jsou v dětské populaci užívána mnohem více než u dospělých pacientů,“ uvedl doc. Bronský.
Nová doporučení ECCO/ESPGHAN z roku 2019 vycházejí z toho, že základem je včasná identifikace pacientů v riziku komplikovaného průběhu onemocnění, jako je perianální nemoc, strikturující nebo penetrující forma, významná růstová retardace, extenzivní postižení nebo hluboké vředy. U luminálního onemocnění je dnes uznávána řada indikací, kde lze v režimu top‑down nebo akcelerovaného step‑up přistoupit k anti‑TNF léčbě.
Důležitá je zde stratifikace rizika. V nízkém riziku je jen malá skupina pacientů, u pacientů s vysokým rizikem, kterých je více, je doporučeno zvážit velmi časnou akceleraci terapie směrem k BL. Jedním z hlavních ukazatelů, zda pacient je, či není vhodným kandidátem na BL, je posouzení efektu případně nasazené běžné indukční terapie. Důležité je posouzení odpovědi na léčbu, kde základním stavebním kamenem jsou laboratorní vyšetření – centrálním prvkem je fekální kalprotektin (FC) – ať pro posouzení efektivity indukční terapie, nebo dlouhodobé klinické a laboratorní remise. Novým trendem, který se stává základem nejen pediatrické, ale zejména dospělé gastroenterologie, je použití ultrazvuku k posouzení transmurálního hojení.
Doporučení specificky uvádějí, že hodnocení efektivity terapie a odpovědi na léčbu pouze podle klinických aspektů, zejména u CN, je naprosto nevhodné a posuzovat je samostatně nevede k dobrým důsledkům pro pacienta.
Pozice BL v indukční fázi CN. U pacienta již léčeného imunomodulátorem se při jeho selhání doporučuje eskalace na anti‑TNF léčbu. U CN v pediatrii je schválen adalimumab a infliximab. V případě fistulující perianální nemoci patří zároveň s antibiotickou terapií a chirurgickým ošetřením do terapeutického algoritmu běžně také anti‑TNF léčba.
Jak doc. Bronský upozornil, nově se v doporučených postupech objevuje pojem top‑down. To, že tento postup je účinnější než klasická step‑up terapie, potvrdila např. subanalýza pediatrické studie RISK zaměřená na porovnání včasné anti‑TNF léčby vs. imunomodulační léčby nebo včasné anti‑TNF terapie vs. žádné použití jakékoli udržovací terapie. V obou případech byla včasně zahájená anti‑TNF léčba statisticky významně efektivnější, pokud jde o dlouhodobou remisi bez kortikosteroidů.
Data kontrolované randomizované studie TISKIDS (n = 97) potvrdila u dětské populace výhodnost top‑down přístupu s využitím anti‑TNF terapie velmi časně po diagnóze. Porovnávána zde byla skupina, která dostávala imunomodulátor s několika infuzemi anti‑TNF léčby ihned po diagnóze, se skupinou, která podstoupila klasickou indukci, ať kortikosteroidy, nebo enterální výživou s nasazením imunomodulátoru. Hodnotilo se riziko selhání terapie a nutnost eskalace léčby v následujících týdnech až do celkového sledování jednoho roku od diagnózy. Skupina konvenční terapie si vedla statisticky mnohem hůře než skupina s top‑down režimem (17 vs. 44 % v 52. týdnu).
Pozice BL v udržovací terapii CN. Tam, kde byla BL použita k indukci, používá se k udržovací terapii. Je ale řada pacientů, kteří jsou v udržovací terapii léčeni MTX, AZA nebo doplňkovou/udržovací enterální výživou. Na to, u kterých pacientů by z dlouhodobého hlediska bylo výhodnější podávat BL ve srovnání s imunomodulační léčbou, odpovědí až výsledky nyní probíhající RCT studie PIBD‑NET REDUCE‑RISK CD, porovnávající AZA vs. MTX (u dětí s méně rizikovým fenotypem CN) a MTX vs. ADA (u dětí s rizikovým fenotypem CN).
Pozice BL v postoperačním režimu CN. Pacienti po ileocékální resekci (ICR) podstupují v pravidelných intervalech endoskopické kontroly. I v dětské gastroenterologii se ke zhodnocení relapsu onemocnění v anastomóze používá Rutgeertsovo skóre. Je jednoznačně doporučeno použít anti‑TNF léčbu u rekurence onemocnění v anastomóze nebo u pacientů s reziduální nemocí po provedeném chirurgickém výkonu.
Kombinovaná terapie u CN a farmakokinetický monitoring. Pokud jde o anti‑TNF terapii v kombinaci s imunosupresivní léčbou, v současné době se i pediatrická doporučení přiklánějí ke klasickému pohledu:
- IFX + imunosupresivní léčba
- ADA +/‑ imunosupresivní léčba, monoterapie ADA je alternativou
Naprosto zásadní je včasný terapeutický monitoring koncentrací léků. „Řada dat spojuje velmi rychlý nástup účinku s dobrým nasycením organismu léčivem a s dlouhodobým příznivým efektem na hojení. Minimálně vždy při úvaze o změně léčby se doporučuje ověřit koncentrace a protilátky,“ zdůraznil doc. Bronský. Zásadní je dostatečné dávkování BL hned v úvodu terapie a následné udržování optimálního dávkování.
Ulcerózní kolitida v pediatrii
Pro BL u UC jsou k dispozici recentní doporučené postupy (2018). V indukční fázi není pro BL v terapeutickém algoritmu příliš prostoru (mimo situaci těžké akutní kolitidy). Pokud pacient nezačíná těžkou akutní UC, léčba se zahajuje klasickým režimem aminosalicyláty, případně perorálními kortikosteroidy. Jen u selektovaných případů se při neefektivitě úvodní terapie doporučuje po sedmi až 14 dnech zvážit možnou BL. V udržovací fázi je pozice BL stabilní. Jedná se o chronicky aktivního pacienta nebo chronicky relabujícího pacienta i přes dobře nastavenou imunomodulační terapii. Zde lze podle v současnosti platných doporučení použít infliximab, v případě jeho selhání i non‑anti‑TNF biologickou léčbu, avšak v klinické praxi bude nyní na základě nových poznatků jistě v této indikaci používán i adalimumab.
„V souvislosti s výše uvedenými daty se naskýtá otázka, zda není na čase uvažovat o změně doporučených postupů, protože zde máme adalimumab, který má data i u UC u dětí, a bylo by vhodné ho do terapeutického algoritmu začlenit,“ uvedl doc. Bronský.
Pokud jde o monitoring UC, lze se více spolehnout na klinický index skóre PUCAI, který je u UC spolehlivější než indexy u CN. I zde ale hraje zásadní roli dlouhodobá monitorace pomocí FC a v případě jeho elevace endoskopická reevaluace s biopsiemi.
Cíle v léčbě IBD nejen u dětských, ale i u dospělých pacientů v poslední době velmi významně ovlivňuje algoritmus Stride II. Jedná se o výsledek konsensu odborníků, kteří si kladou za cíl stanovit, v jakých časových úsecích a jaké cíle bychom měli sledovat, tak aby z toho pacient nejvíce profitoval. „U aktivního onemocnění léčíme terapií v závislosti na riziku pacienta, v první fázi se dostavuje úleva od symptomů, dalším cílem je normalizace laboratorních faktorů, včetně CRP. Dalším cílem je minimálně pokles FC do ideálních hodnot a až poté se zajímáme o endoskopické hojení. Vysněným cílem je i transmurální hojení, u UC histologické hojení,“ shrnul doc. Bronský s tím, že pokud jde o rychlost nástupu klinického účinku, nejrychlejší lze očekávat u kortikosteroidů, enterální výživy a anti‑TNF terapie u CN. U UC nejrychleji působí systémové, případně lokálně podávané kortikosteroidy, orální aminosalicyláty a s mírným zpožděním i BL. Efekt anti‑TNF by se měl projevit v horizontu jednoho měsíce.
„V terapii CN u dětí stále klademe důraz na nutriční terapii. Je řada dětí, které jsou vhodné pro tuto léčbu, a není u nich v počátku třeba zavádět BL. Musíme ale stratifikovat riziko s možností akcelerovaného step‑up, ev. top‑down režimu. Po nasazení anti‑TNF léčby je nutný důsledný monitoring efektu léčby (FC, sono), endoskopie po ICR. IFX bychom měli podávat s imunomodulátorem, u adalimumabu je i možnost monoterapie, nicméně je potřebný včasný monitoring koncentrace v rámci indukční fáze léčby. V neposlední řadě si musíme správně nastavit realistické cíle vzhledem k příslušné fázi terapie,“ shrnul doc. Bronský.