Adjuvantní léčba Ca prsu po konferenci v St. Gallenu 2009…

Karcinom prsu je morfologicky a geneticky velmi heterogenní onemocnění. Nutno připomenout, že současným povinným minimem pro všechny nově diagnostikované časné karcinomy prsu by mělo být histomorfologické vyšetření, stanovení gradingu, indexu proliferace (Ki-67 − pravděpodobné zařazení mezi základní biomarkery v novém konsensu St. Gallen 2009), rozsahu perivaskulární invaze, vyšetření exprese ER a PgR a HER2 exprese (imunohistochemie − IHC a amplifikace). U časných stadií je při provedení exenterace obligatorní vyšetření minimálně 12 spádových uzlin, určení počtu nádorově postižených, včetně popisu prorůstání uzlinovým pouzdrem. Bez těchto informací se nelze zodpovědně rozhodnout o léčebném postupu. Zahájení léčby bez těchto informací je v současné době nepřípustné a nesprávné. Cílem konference o adjuvantní léčbě časných stadií karcinomu prsu, která letos proběhla v březnu 2009 v St. Gallenu, byla inovace postupů adjuvantní léčby časných stadií karcinomu prsu na podkladě vyhodnocení současného stavu klinického poznání a vytvoření nového konsensu. Adjuvantní léčba je podávána s kurativním záměrem, a tak má shoda v základních doporučeních (konsensus) mimořádnou důležitost pro klinickou praxi. V současnosti používané zjednodušené dělení invazivních karcinomů prsu podle základních biomarkerů na hormonálně dependentní (ER+/PgR+, ER+/PgR−, ER−/PgR+; tyto nádory tvoří cca 65 až 75 % všech karcinomů prsu), HER2-dependentní (HER2+.; tvoří cca15 až 20 % všech karcinomů prsu) a tzv. triple negativních karcinomů (HER2−, ER−, PR−; tyto nálezy tvoří cca 10 až 15 % všech karcinomů prsu) je vedle klinických parametrů velmi neúplným vodítkem k výběru léčebného postupu a cesta se bude ubírat směrem k širšímu využití molekulární predikce.

Správná léčba pro správného nemocného a správný nádor

V adjuvantní léčbě u hormonálně dependentních karcinomů nepřináší v řadě případů konvenční chemoterapie žádné zlepšení kontroly onemocnění, a tak je v klinických studiích hledána cesta, jak tyto nemocné nejlépe identifikovat a ušetřit je podávání chemoterapie. Indukční (neoadjuvantní) chemoterapie samostatně nebo v kombinaci s cílenou léčbou je v celé řadě indikací preferovaný postup. Čím dál menší podporu má indukční chemoterapie u hormonálně dependentních karcinomů. Pokud se jedná o hormonálně dependentní onemocnění, je preferovanou modalitou hormonální léčba, kombinace s konvenční chemoterapií je výhodná jen u limitované skupiny nemocných.

Závěrečný konsensus potvrdil potřebu individualizace onkologické léčby. Je aktuální zejména při volbě adjuvantní léčby. Jedná se o výběr cílené léčby na základě biologické charakteristiky nádoru s pomocí molekulárních biomarkerů (prediktorů) v kombinaci s morfologickými a klinickými determinanty (cílená léčba − „targeted therapy“, léčba na míru − „tailored therapy“). Individualizovaný přístup lze též popsat jako výběr správná léčba pro správného nemocného a správný nádor. Zastaralý koncept „stejná léčba pro všechny“ nahrazuje nový koncept „rozdílná léčba pro všechny“.

Zúžení výběru pacientů na podkladě prediktivních faktorů

Ze zmrazené nádorové tkáně je možné poměrně spolehlivě vyšetřit více než 25 000 genů. Menší počet genů je možné analyzovat z parafínových bloků. Maximální počet genů důležitých pro stanovení prognózy a predikci léčebného postupu je kolem dvou set (v rozmezí 16 až 200 genů!). Ke klinickému využití jsou v současné době komerčně dostupné dvě „genové soupravy“: 21genový skórovací systém rizika rekurence (Oncotype DX^®) a 70genový microarray set (MammaPrint^®). Rotterdamský panel 76 genů není zatím komerčně k dispozici.

Oncotype DX-21genový skórovací systém rizika rekurence je prognosticko-prediktivní genový test pro stanovení rizika znovuvzplanutí onemocnění u žen s časným stadiem hormonálně dependentního karcinomu (ER+) prsu (stadium I a II) bez postižení regionálních lymfatických uzlin (N0). Test se provádí pouze v návaznosti na standardní histopatologické vyšetření u této definované skupiny. K stanovení rozdílů v expresi celkem 21 vybraných a referenčních genů se využívá RT-polymerázové řetězové reakce a lze použít histologické preparáty z parafínových bloků. Lze předpovědět desetileté riziko rekurence onemocnění (RS skóre) vyjádřené v rozmezí 0 až 100. Pravděpodobně nejvýznamnějším přínosem tohoto vyšetření je vymezení pacientek, u kterých je chemoterapie zbytečná (platí i naopak), což může mít vliv na kvalitu života, snížení morbidity a ekonomickou efektivitu léčby (uváděná cena vyšetření je 3 650 amerických dolarů).

Molekulární predikce je budoucností onkologické léčby. Zúžení výběru na podkladě prediktivních faktorů je správnou a nutnou cestou výběru onkologické terapie a cestou, jak zamezit v některých indikacích „nadbytečné“ léčbě. Konference v St. Gallenu částečně posvětila na akademických onkologických pracovištích již zahájenou cestu. Dokladem je přijaté prohlášení:

Původní znění:

Panel expertů akceptuje použití genových testů (jako 21genový set k určení skóre rizika rekurence) nebo rozbor genového profilu (jako je 70genový set) jako doplněk ke standardizovanému histopatologickému vyšetření k upřesnění kategorií rizika. Panel uznává, že v řadě případů tento postup poskytuje optimálnější vyhodnocení rizika pro rozhodnutí, zdali přidat k hormonální léčbě chemoterapii nebo ne.

Původně navrhovaný závěr byl pozměněn na konečné „změkčené“ znění:

Panel expertů akceptuje použití genových testů, pokud jsou volně dostupné, jako doplněk k standardizovanému histopatologickému vyšetření u nemocných s hormonálně dependentním (ER+) karcinomem prsu, když onkolog a pacientka nemají jistotu nebo mají odlišný názor na volbu adjuvantní chemoterapie. Doporučnou možností je zařazení těchto pacientek do klinické studie.

Další cestou ke zpřesnění výběru (včetně ekonomizace léčby) je farmakogenomika. Určení CYP2D6 genových polymorfismů k výběru hormonální léčby (tamoxifen) zatím nebylo obecně přijato, ale přijetí je otázkou času.

Charakteristika nádoru na molekulární úrovni bude základem

Karcinom prsu je modelovým příkladem překotného rozvoje vědeckých poznatků, molekulární diagnostikou počínaje a cílenou terapií na molekulární úrovni konče. Tradiční dělení na podskupiny podle klinicko-patologických parametrů jen částečně odráží klinickou diverzitu tohoto onemocnění. Molekulární klasifikace umožňuje rozlišit nádory stejného histologického obrazu, které mohou mít odlišné biologické chování a rozdílně odpovídat na léčbu. Charakteristika každého nádoru na molekulární úrovni se postupně stává základem diagnosticko-terapeutického procesu. Závěry z konference v St. Gallenu budou dále zpracovány a po závěrečné úpravě vydány v písemné formě. Průlomové širší využití molekulární diagnostiky bylo opět odloženo, otázkou je, na jak dlouho. Po konferenci v St. Gallenu bude akceptován proliferační indexu (Ki-67) jako součast základní palety prognosticko-prediktivních faktorů, což je z hlediska rozvíjející predikce málo. Nelze donekonečna pokračovat ve stejné léčbě pro všechny. Přesto je vhodné připomenout, že pokud není na pracovišti zaručena kvalita vyšetřovacích postupů základních ukazatelů, je zbytečné uvažovat o rozšíření biomarkerové molekulární diagnostiky.

Zdroj: