Adjuvantní terapie se u maligního melanomu posouvá do časných stadií IIB/IIC

Na programu letošního ročníku Derma update 1. února 2024 bylo i sympozium podpořené společností MSD, které se zaměřilo na rekurenci maligního melanomu a kurativní potenciál adjuvantní léčby tohoto onemocnění. Pro podávání adjuvantní terapie nejen ve stadiu III, ale nově i u IIB a IIC svědčí recentní data, která potvrzují, že adjuvantní léčba prodlužuje i u rizikových pacientů ve stadiu IIB/IIC interval přežití bez vzdálené i jakékoli rekurence.

Jedním ze základních důležitých aspektů úspěšnosti léčby je správná cesta pacienta systémem. Na to, jak by se měl nemocný s melanomem účelně pohybovat v systému zdravotní péče, a na aktuální doporučení se ve své přednášce zaměřila prof. MUDr. Monika Arenbergerová, Ph.D., z Dermatovenerologické kliniky 3. LF UK v Praze. „U každého pacienta s podezřelou lézí je především potřeba provést klinické vyšetření dermatoskopem. Při podezření na melanom se v 90 procentech případů neprovádí biopsie, ale tzv. bioptická excize, jejíž nález je odeslán na histopatologii, která podezření potvrdí anebo vyvrátí. Jde o důležitý krok pro léčbu a dispenzarizaci pacienta,“ zdůraznila s tím, že provést vyšetření dermatoskopem a ideálně uchovat snímek z tohoto vyšetření je užitečné zejména v případech, kdy z histopatologie vyjde léze nejasné biologické povahy, může také napovědět, zda se jednalo o maligní, nebo spíše benigní projev. Velmi důležité je primární oddělení maligního melanomu od kožní metastázy, což nemusí být z histopatologického vyšetření zřejmé – i zde může být snímek velmi přínosný.

Skutečnost, že od roku 1990, kdy byl dermatoskop použit poprvé, se počet vědeckých publikací s touto tematikou více než ztisícinásobil, svědčí o jeho stále častějším používání, včetně přínosu pro pacienty. Dermatoskop je doporučeno používat i při dispenzarizaci, kdy je používána celotělová dermatoskopie srovnávající jednotlivé nálezy v čase.

Trendy incidence, mortality a prevalence melanomu v ČR

Incidence melanomu stále stoupá. Jedná se o celosvětový, pravděpodobně nezastavitelný trend spojený vedle jiného i se stárnutím populace. Naštěstí přibývá tenkých melanomů, což se odráží v křivce mortality, která zůstává navzdory rostoucí incidenci stejná. To je zapříčiněno jednak stále se zlepšující terapií, ale i tím, že pacienti navštíví lékaře v časnějších stadiích nemoci. Přesto je u mužů melanom šestým, u žen pátým nejčastějším nádorem. Pokud jde o prevalenci pacientů s melanomem, aktuálně v ČR žije na 30 000 lidí s touto diagnózou. Všichni jsou dispenzarizováni u kožních lékařů, což znamená velký finanční i kapacitní nápor na dermatologické ordinace.

Jak prof. Arenbergerová doporučuje, cesta pacienta s melanomem by měla začínat vyšetřením u dermatologa, který dermatoskopem před každou excizí vyšetří podezřelá znaménka. Pokud dermatolog objeví podezřelou lézi, může pacienta odeslat k dermatochirurgovi/chirurgovi k jejímu odstranění. Následně se k němu pacient vrací zpět s histopatologickým vyšetřením. Zejména u rizikových a pokročilých nálezů, kde dermatochirurg nemusí figurovat, je možné poslat pacienta přímo do dermatoonkologického centra. Je‑li pacient ošetřen primárně chirurgem, mohou ve spojení s excizí melanomu v chirurgické ambulanci nastat problémy, jako je lem ≥ 1 cm bez možnosti provedení biopsie sentinelové uzliny (SLNB), prodlení mezi excizí tumoru a SLNB, dalším nebezpečím je, že se pacient ztratí v systému, či kombinace všeho.

U suspektní léze je potřeba vždy provést bioptickou excizi (lem 1–3 mm) určující, zda se jedná o maligní melanom, jeho tloušťku a zda je pacient indikován k biopsii sentinelové uzliny. U histologicky ověřeného maligního melanomu je provedena reexcize tumoru dle Breslowovy klasifikace. V případě Breslow ≤ 2 mm se provádí reexcize s lemem 1 cm, v případě Breslow ≥ 2,1 mm s lemem 2 cm. SLNB je indikována při Breslow ≥ 1 mm, zvážena při Breslow < 0,8 mm s ulcerací a 0,8–1 mm s ulcerací či bez ní. Faktorem proti indikaci SLNB je vyšší věk (nad 80 let), polymorbidita, ECOG/PS ≥ 2, Breslow < 0,8 mm bez ulcerace, rozhodování je však vždy individuální.

Na dermatologické klinice je před vyšetření SLNB prováděno (do Breslow pT3a) USG břicha, spádových uzlin a RTG plic pro vyloučení generalizovaného onemocnění. Od Breslow pT3b (Breslow 2,1–4 mm s ulcerací) se provádí USG spádových lymfatických uzlin (LU) a celotělové CT/PET s MRI mozku. V případě negativní SLNB ve stadiu IB–IIA je pacient sledován, ve stadiu IIB a IIC je mu nabízena adjuvantní imunoterapie a při pozitivitě SLNB může být indikována adjuvantní imunoterapie nebo cílená terapie. U pozitivní uzliny se již neprovádí disekce spádových LU, pacient je indikován jen k USG spádových LU každé čtyři měsíce po dobu dvou let, další tři roky každých šest měsíců. U všech pacientů ve stadiu III je doporučeno testování na mutaci BRAF. Důležité je i dodržování follow‑up pacientů s melanomem, kde je v prvních třech letech sledování intenzivnější (à 3 měsíce) a častěji jsou prováděny zobrazovací metody. Od čtvrtého do desátého roku jsou pacientům doporučeny klinické kontroly jednou ročně, zobrazovací ani laboratorní vyšetření již prováděna nejsou. Jak prof. Arenbergerová upozornila, v současné době je úhrada adjuvantní terapie u pacientů ve stadiu III, přestože poměrně rizikové je i stadium IIB a IIC, kam se adjuvantní terapie začíná přesouvat. Od 1. 4. 2024 získal pem­bro­li­zu­mab úhradu ze zdravotního pojištění v adjuvantní terapii již ve stadiu IIB/IIC.

Jak správně vybrat vhodného pacienta s melanomem na adjuvantní terapii?

Na aktuální možnosti léčby a její správný postup nejen u pacientů indikovaných k adjuvantní léčbě, ale i u těch v nižších stadiích onemocnění, a na to, kteří pacienti mohou benefitovat z biopsie SLNB, se zaměřil MUDr. Marek Pásek z Dermatovenerologické kliniky 3. LF UK a FNKV v Praze.

„Adjuvantní terapie se dnes standardně nabízí ve stadiu III, ale je otázkou, zda bychom se neměli přesunout do časnějších stadií. Jak ukazuje tzv. paradox nízkého rizika, pacienti ve skupině T3 a T4 (s negativní biopsií sentinelové lymfatické uzliny – SLNB) měli v době 5–10letého sledování nejvyšší riziko úmrtí (T3 27 %, T4 téměř 32 %). Pokud si myslíme, že pacientům s T3 a T4 melanomem nemusíme věnovat zvýšenou pozornost, je to chyba. Naopak na tuto skupinu se v našich ordinacích nyní zaměřujeme a nově jim budeme moci nabídnout léčbu, která snižuje riziko relapsu, a tudíž riziko úmrtí na melanom.“

Rozdělení pacientů s maligním melanomem prováděné dle rizikovosti pro relaps choroby řadí pacienty s pozitivní SLNB do stadia III (IIIA – středně rizikové, IIIB/C/D – vysoce rizikové). Ti jsou pak indikováni k adjuvantní terapii. Oproti tomu pacienti s negativní SLNB jsou řazeni do nižších stadií – do IA a IB (nízce rizikové), IIA (středně rizikové) a IIB a IIC, která jsou však již vysoce riziková. V praxi to znamená, že pacienti s pozitivní SLNB jsou ve stadiu III, kde je současným standardem péče indikace adjuvantní terapie, ať cílená léčba, nebo imunoterapie (pembrolizumab – RFS [relaps free survival] HR 0,61; nivolumab HR pro RFS 0,72; dabrafenib + trametinib HR pro RFS 0,51). Otázkou zůstává, zda rizikovým pacientům ve stadiu IIB a IIC rovněž nenabídnout adjuvantní terapii. Právě zde jsou nově k dispozici dva přípravky – pembrolizumab (HR pro RFS 0,64) a nivolumab (HR pro RFS 0,53).

Benefit SLNB pro pacienty s melanomem

Z provedení SLNB dnes benefitují především pacienti s melanomem ve stadiu pT2b–T3a (klinické stadium IIA), kteří jsou v případě negativní uzliny zařazeni do patologického stadia IIA, které je asociováno se středním rizikem, a tudíž jsou pouze sledováni, avšak v případě pozitivního výsledku SLNB spadají do vysoce rizikového stadia IIIB/IIIC a mohou být indikováni k adjuvantní cílené terapii či imunoterapii. Ačkoli u pacientů s melanomem pT3b–T4a a pT4b může být adjuvantní terapie nabídnuta nezávisle na výsledku SLNB, je význam provádění SLNB nesporný.

„U pacientů bez provedení SLNB s indikovanou adjuvantní léčbou došlo ve 20–27 procentech k uzlinovému relapsu, pokud biopsie provedena byla, byl výskyt regionální rekurence třikrát nižší (7–9 %). Z toho je zřejmé, že biopsii sentinelové uzliny je potřeba i nadále provádět i pro pacienty ve stadiu pT3b–T4a a pT4b. Dalším benefitem tohoto vyšetření je správná stratifikace rizika/přínosu adjuvance,“ vysvětlil MUDr. Pásek.

Jak ukázala retrospektivní celonárodní (USA) kohortová studie (n = 8 562), pozitivní SLNB byla asociována s 5letým DSS (disease specific survival) 47,1 % vs. 75,5 % při negativitě SLNB. Pětileté DSS zůstalo statisticky významně odlišné i v případě T stadia T3b, T4a a T4b. „Přes negativní výsledek SLNB 28–40 procent pacientů ve stadiu IIB a IIC zemře na melanom během pěti let! Proto je potřeba se na tyto skupiny pacientů zaměřit a nabízet jim stejné léky jako pacientům ve stadiu III. Varující je, že 30 procent ze všech relapsů ve stadiu IIB je vzdálených, ve stadiu IIC je to dokonce 50 procent,“ upozornil MUDr. Pásek s tím, že rekurence choroby je asociována s vyšším rizikem generalizace nebo úmrtí na melanom.

Otázkou zůstává, koho tedy léčit a kde je hranice toho, že se adjuvantní léčba vyplatí? Problém je, že zatím žádná adjuvantní terapie neprokázala benefit v oblasti celkového přežití (OS), a proto jsou používány zástupné markery, jako přežití bez vzdálené rekurence (DMFS) nebo RFS.

Absolutní benefit pěti procent na poli pětiletého OS by měl být podle aktuálních doporučení ESMO pro adjuvantní terapii považován za silný důkaz pro doporučení této léčby u melanomu ve stadiu III. Pro benefit na poli OS guidelines doporučují rovněž využití zástupných markerů, např. DMFS nebo RFS (doporučení 1A). Na základě dat aktuálních adjuvantních studií pro stadium IIB a IIC (studie KEYNOTE‑716 a studie CA209‑76K) byly aktualizovány guidelines NCCN (National Comprehensive Cancer Network) verze 3.2023 pro melanom. Podle nich je patologický staging (pomocí SLNB) silně doporučován pro klinické stadium IIB a IIC před zvážením adjuvantního podávání pembrolizumabu za účelem zpřesnění diskuse o riziku a přínosu a optimalizaci lokální/regionální kontroly nad chorobou. Data prokázala, že adjuvantně podávaný pem­bro­li­zu­mab a nivolumab snižují počet rekurencí u resekovaného melanomu ve stadiu IIB/IIC. Avšak ke zhodnocení dopadu na OS bude potřeba delší sledování. Lékaři, kteří zvažují adjuvantní podávání pembrolizumabu ve stadiu IIB a IIC, by měli postup léčby detailně prodiskutovat s pacientem ke zvážení všech rizik (toxicita) a případného přínosu terapie. Ke zvažovaným faktorům by vždy mělo patřit stadium onemocnění, věk pacienta, ECOG/PS, osobní a rodinná anamnéza autoimunitních chorob a míra tolerance rizika (doporučení 1A).

„Pacienti ve stadiu IIB/IIC představují rizikovou skupinu, u níž je vhodné zahájit moderní adjuvantní terapii s cílem snížit riziko rekurence melanomu. Před jejím zahájením je ale potřeba zvážit veškerá rizika a potenciální benefity z léčby. Nevýhody, mezi něž patří především nežádoucí účinky terapie, jsou vyváženy výhodami adjuvantní terapie – snížením rizika vzdálené rekurence, a to o celých 41 procent, a snížením rizika jakékoli rekurence o 38 procent,“ shrnul MUDr. Pásek. Jak zároveň upozornil, adjuvantní imunoterapie není vhodná pro každého pacienta ve stadiu IIB/IIC. Zvažována by neměla být pro fragilní/polymorbidní/vysokověké pacienty, pacienty s autoimunitním onemocněním, na imunosupresivní terapii, po transplantaci.

Studie Keynote 716 potvrzuje přínos adjuvantní léčby ve stadiu IIB/IIC

Adjuvantní terapie je historicky nedílnou součástí léčby pokročilého melanomu. Až dosud se převážně zaměřovala pouze na pacienty ve stadiu III, kteří byli považováni za nejvíce rizikové. Nicméně bylo prokázáno, že i pacienti ve stadiu IIB/IIC mají velmi závažnou prognózu. Do pěti let onemocnění progreduje zhruba u třetiny pacientů ve stadiu IIB a poloviny ve stadiu IIC. Právě na léčbu této skupiny vysoce rizikových pacientů se zaměřila studie Keynote 716 porovnávající účinnost pembrolizumabu s placebem v adjuvantní léčbě u pacientů po operaci melanomu stadia IIB/IIC. Jak upozornila MUDr. Ivana Krajsová z Dermatovenerologické kliniky 1. LF UK a VFN Praha, která o studii podrobně referovala, jedná se zároveň o jednu z mála studií, do které mohly být zařazeny i děti ve věku od 12 let.

Klinické hodnocení probíhalo od 9/2018 do 11/2020 a bylo do něj zařazeno 976 pacientů ze 160 center v 16 zemích. Pacienti byli po operaci melanomu stadia IIB/IIC s potvrzenou negativitou sentinelových uzlin, randomizace probíhala 12 týdnů po operaci, což je podle MUDr. Krajsové doporučená doba pro zahájení adjuvantní terapie. Primárním cílem studie bylo prokázat, že pembrolizumab dokáže prodloužit interval RFS (období od randomizace do vzniku první recidivy/úmrtí pacienta). K hlavním sekundárním cílům patřily DMFS, OS a bezpečnost léčby.

Již první analýzy 12 a 18 měsíců po ukončení studie prokázaly, že pembrolizumab prodlužuje RFS oproti placebu, další analýza po dvou letech po ukončení prokázala, že vedle RFS prodlužuje i DMFS oproti placebu. Výsledky konečné analýzy, která proběhla v roce 2023 (medián sledování 39,4 měsíce) a jejíž výsledky byly prezentovány na ASCO 2023, ukázaly, že pembrolizumab snižoval riziko relapsu onemocnění proti placebu o 38 procent (36 měsíců bez relapsu přežívalo 76,2 % pacientů léčených pembro vs. 63,4 % na placebu). Podobně příznivých výsledků bylo dosaženo také při hodnocení rizika vzniku vzdálených metastáz, kdy pembrolizumab snížil riziko oproti placebu o 41 procent (36 měsíců bez vzdálených metastáz přežívalo 84,4 % léčených pembro vs. 74,7 % na placebu). I zde byl účinnější proti placebu jak ve stadiu IIB, tak i IIC. Pokud jde o bezpečnost, nebyly zaznamenány žádné nové nebo neočekávané NÚ léčby (Luke JJ, ASCO 2023).

„I při prodlouženém sledování při mediánu téměř 40 měsíců prokázal pembrolizumab v adjuvantní léčbě pacientů po operaci melanomu stadia IIB/IIC přínos proti placebu. Prodloužil RFS i DMFS, přičemž toxicita byla na stejné úrovni jako v jiných studiích s protilátkami anti‑PD‑1. V následujícím období očekáváme data celkového přežití, která jsou v adjuvantní léčbě k dispozici až po velmi dlouhé době. Zajímat nás také budou analýzy biomarkerů určujících pacienty, kteří by mohli z této léčby profitovat nejvíce. Zatím musíme léčit 12 pacientů, aby jeden profitoval, kdybychom měli biomarkery, které nám lépe vyselektují rizikové pacienty, mohli bychom adjuvantní léčbu podávat mnohem cíleněji konkrétním pacientům. Nicméně výsledky studie Keynote 716 podporují využití pembrolizumabu v adjuvantní imunoterapii pacientů po operaci melanomu stadia IIB/IIC,“ shrnula MUDr. Krajsová. Jak doplnila, dávkování a intervaly podávání pembrolizumabu jsou stejné v adjuvantní indikaci i při léčbě metastazujícího onemocnění. V prvních klinických studiích bylo obvyklé dávkování 2 mg/kg, po ověření účinnosti a bezpečnosti bylo nejprve změněno na 200 mg à 3 týdny, v roce 2019 na základě výsledků studie Keynote 555 byla schválena dávka 400 mg à 6 týdnů. Prodloužený interval podávání je pro pacienty i zdravotní systém výhodnější při zachování stejné bezpečnosti a účinnosti léčby. Znamená méně návštěv u lékaře – devět ročně oproti 17 při třítýdenním intervalu. V současné době je možnost volby mezi oběma schématy dle stavu pacienta a jeho preferencí.