Agonisté I1‑imidazolinových receptorů a jejich užití v klinické praxi

Souhrn

Prevalence arteriální hypertenze je v současné době v obecné populaci okolo 30–45 % a s věkem roste. Dramaticky změněné možnosti léčby arteriální hypertenze v posledních zhruba třiceti letech přinesly nemocným výrazný prospěch. Z důvodu arteriální hypertenze umírá v posledních letech pouze několik nemocných. Paletu antihypertenziv obohacují koncem 20. století i agonisté imidazolinových receptorů.

Klíčová slova: agonisté imidazolinových receptorů / hypertenze / moxonidin / rilmenidin

Summary

The prevalence of arterial hypertension seems to be around 30–45% of the general population and increases with ageing. Dramatically changed the treamtent options arterial hypertension in the last 30 years have brought about a significant benefit for patients. Only arterial hypertension caused only a few deaths per year. The enrichment palette antihypertensive drug in the late 20th century appeared imidazoline receptor agonists.

Key words: imidazoline receptor agonists / hypertension / moxonidine / rilmenidine

Úvod

V léčbě arteriální hypertenze byl zaznamenán velký pokrok až ve druhé polovině 20. století. Až do 50. let minulého století možnost řádné medikamentózní léčby arteriální hypertenze prakticky neexistovala (byly doporučovány fytoterapeutické přípravky s velmi rozdílným výsledkem působení, byly zkoušeny spíše v dané době módní trendy medicíny, např. inzulinové šoky ve 20. letech, dlouhé bdění apod. než skutečně ověřené vědecké poznatky).

Teprve od poloviny 20. století se hypertonici dočkali léčby, kterou bylo možno řádně dávkovat a zaručit stabilitu působení přípravků. Po zavedení diuretik, blokátorů β‑adrenergních receptorů, blokátorů kalciových kanálů, inhibitorů angiotensin‑konvertujícího enzymu se objevily i moderní přípravky ovlivňující sympatickou nervovou soustavu, které nahradily látky s centrálním působením používané v léčbě hypertenze od 50. let, které však měly řadu nežádoucích účinků.

O nutnosti řádné léčby arteriální hypertenze není pochyby, v posledních doporučeních pro léčbu hypertenze Evropské společnosti pro hypertenzi z roku 2013 je jasně definováno, že hodnota systolického krevního tlaku je lepším prediktorem vzniku dalších komplikací než hodnota diastolického krevního tlaku, zejména po 50. roce věku, a že pulsní tlak (rozdíl mezi hodnotami systolického a diastolického krevního tlaku) hraje další prognostickou roli. Léčba hypertenze je jednoznačně nutná a přináší jasný prospěch nemocnému.¹

Sympatický nervový systém

Dysfunkce sympatického nervového systému hraje klíčovou roli v rozvoji esenciální hypertenze, eventuálně i srdečního selhání,² ale také v oblasti metabolických poškození, zejména v metabolismu glukózy a lipidů,³ proto jsou centrálně působící antihypertenziva atraktivní pro kombinační léčbu hypertoniků s těmito metabolickými poruchami.

V 50. letech minulého století se jako antihypertenzivum s účinkem na centrální nervovou soustavu používal reserpin, jehož hlavní role působení byla ale v oblasti psychofarmak, kde se podával ovšem v řádově vyšších jednotkách. Měl celou řadu nežádoucích účinků a již před lety byl z léčby hypertenze vyřazen.

Nejenom zmíněný reserpin, ale i dříve předepisované přípravky 1. generace, jako clonidin, quanfacin a další, se používaly i přesto, že měly řadu nepříjemných nežádoucích účinků (sucho v ústech, útlum apod.), protože možnosti léčby byly skutečně omezené a tyto přípravky zásadně nezhoršovaly metabolické poruchy.

Antihypertenzní účinek centrálně působících látek je dán aktivací centrálně uložených α₂‑adrenergních receptorů (1. generace) a/nebo vlivem na imidazolinové receptory v prodloužené míše a ledvinách (2. generace).⁴

Za nejslibnější se nyní považují agonisté imidazolinových receptorů, moxonidin a rilmenidin, byly podány i zprávy o výzkumu agmatinu,⁵ ty však zatím nemají na léčbu hypertenze praktický dopad.

Agonisté I₁‑imidazolinových receptorů moxonidin a rilmenidin mají dramaticky méně nežádoucích účinků než původní látky s působením na centrální nervovou soustavu, protože redukují aktivitu α₂‑adrenergních receptorů.

Již při jejich praktickém využití bylo evidentní, že účinek je srovnatelný se zavedenými léky, tedy hydrochlorothiazidem, enalaprilem, atenololem či nifedipinem retard a že snižují hodnotu systolického krevního tlaku o 15–20 mm Hg a diastolického krevního tlaku o 10–15 mm Hg. Jejich působením dochází tedy k normalizaci hodnot krevního tlaku asi u 60 % pacientů s mírnou až střední hypertenzí.⁶

Porušení rovnováhy autonomního nervového systému je prakticky zodpovědné za vznik a progresi mnoha kardiovaskulárních onemocnění. Autonomní nervový systém má klíčové postavení v regulaci krevního tlaku, která se odehrává na několika úrovních.⁷

Imidazolinové receptory

O imidazolinových receptorech I1 byla podána zpráva v roce 1984.⁸ Imidazolinové receptory dělíme do tří velkých skupin, podle elektivity ligand a subcelulární distribuce (I₁, I₂ a další imidazolinové receptory).⁹ Ukázalo se, že rostrální ventrolaterální formace prodloužené míchy (vazomotorické centrum) obsahuje i oblast, která je citlivá na imidazolin a látky s příbuznou strukturou. V experimentu vedla aplikace látek s imidazolinovou strukturou do laterálního retikulárního jádra ke snížení sympatické aktivity a k poklesu krevního tlaku. Později bylo zjištěno, že látky typu imidazolinu stimulují vlastní specifický receptor, jehož struktura je odlišná od adrenergních receptorů.⁷

Blokátory I₁‑imidazolinových receptorů nezasahují do metabolismu sacharidů, a to ani u diabetiků 1. a 2. typu. Léčiva této skupiny jsou neutrální rovněž ve vztahu k lipidovému metabolismu nebo mají v porovnání s ostatními antihypertenzivy na metabolismus lipidů mírně příznivý vliv.

Důležitým znakem imidazolinových receptorů je skutečnost, že nevážou katecholaminy, čímž se zásadně liší od adrenergních receptorů. V animálním testování vlivu agonistů těchto receptorů na srdce bylo zjištěno, že moxonidin a rilmenidin se chovají jako parciální agonisté I₁‑imidazolinového receptoru, dále byly zkoumány agmatin a idazoxan; v konečném výsledku imidazolinové receptory podtypu I₁ mohou vyvolat inotropní reakci, ale tento účinek závisí hlavně na α₂/α₁‑adrenergních receptorech.¹⁰

V roce 2006 byly popsány výsledky studie, která se zabývala vlivem imidazolinových antihypertenziv na metabolický syndrom. Moxonidin a rilmenidin zásadně snížily koncentraci triglyceridů (20 ± 4 %, resp. 21 ± 5 %) i celkového cholesterolu (29 ± 9 %, resp. 27 ± 9 %). Pro porovnání byl testován i quanabez, u něhož nebyl účinek na snížení koncentrace lipidů prokázán. Podání moxonidinu intraportálně vedlo ke snížení koncentrace triglyceridů za 10 minut o 23 ± 3 %. Moxonidin inhiboval hepatální sekreci triglyceridů o 75 % více než jiná podávaná léčba.¹¹

Blokátory imidazolinových receptorů (moxonidin, rilmenidin) působí zejména v prodloužené míše a v ledvinách, čímž ovlivňují dva klíčové orgány regulace krevního tlaku.

Moxonidin

Moxonidin je lipofilní agonista I₁‑imidazolinových receptorů. Strukturou je podobný clonidinu, centrálně redukuje sympatický tonus a periferní vaskulární rezistenci,¹² dále má lokální supresivní účinek na noradrenalin produkovaný postgangliovým sympatickým neuronem. Aktivace presynaptických α₂‑receptorů nebo I₁‑imidazolinových receptorů bude důvodem renoprotektivního působení moxonidinu.¹³

Moxonidin se váže na I₁‑imidazolinové receptory s vyšší afinitou než na α₂‑receptory, ve ventrolaterální oblasti dokonce se 700krát vyšší afinitou a redukuje krevní tlak snížením sympatické nervové aktivity.¹³ Je již dlouho známo, že postischemická reperfuze ledvin je hlavní příčinou akutního renálního poškození, které je častým klinickým nálezem s vysokou morbiditou i mortalitou, ¹⁴ proto je tak důležité, že agonisté imidazolinových receptorů svým působením zabraňují těmto změnám a mají renoprotektivní účinek.

Moxonidin se vylučuje ledvinami, jako nezměněná látka až v 75 %. Eliminační poločas činí 2–3 hodiny. Denní doporučená dávka pro léčbu hypertenze je 0,2–0,6 mg.

Rilmenidin

Hlavním rysem účinku rilmenidinu je působení na imidazolinové receptory v mozku (snížení zvýšené sympatické aktivity) a v ledvinách (omezení retence sodíku a vody). Rilmenidin se slabě váže na plazmatické bílkoviny, vylučuje se až z 93 % nezměněn močí. Biologický poločas je asi 8,5 hodiny.

Afinita rilmenidinu k imidazolinovým I₁‑receptorům a α₂‑adrenergním receptorům byla 2,5krát selektivnější než u clonidinu a 3,5krát než u quanfacinu.¹⁵

Denní doporučená dávka je 1–2 mg. Byl popsán i účinek podání rilmenidinu (1 mg) u zdravých mužů na zvýšení vagálního tonu po cvičení.¹⁶ Dlouhodobé podávání kontroluje hodnoty krevního tlaku a nedochází k poklesu efektivity.¹⁴

Indikace

Jasnou indikací agonistů imidazolinových receptorů je esenciální (primární) hypertenze dospělých osob (bez dalšího ohledu na věk). Jsou velmi dobře tolerovány i v léčbě mladších, fyzicky aktivních osob.

Pro metabolickou neutralitu jsou nezbytnými léky v kombinační léčbě hypertenzních diabetiků, pacientů s poruchami metabolismu tuků, metabolickým syndromem, renální insuficiencí i u pacientů s hypertrofií levé srdeční komory.

V doporučených dávkách jsou nežádoucí účinky srovnatelné s podáváním placeba.

Kombinace

Agonisté imidazolinových receptorů se mohou kombinovat s ostatními antihypertenzivy, blokátory β‑adrenergních receptorů, inhibitory angiotensin‑konvertujícího enzymu, blokátory kalciových kanálů, diuretiky, blokátory receptorů AT₁ pro angiotensin II i alfa‑blokátory.

Závěr

Je známo, že aktivace neurohormonálních pochodů ledviny a srdce vede k progresi jejich dysfunkce a že změny glykémie aktivují neuroendokrinní odpovědi. ¹⁷ Agonisté imidazolinových receptorů tak svým vlivem zabraňují progresi poškození těchto orgánů.

Velkým problémem moderního světa je užívání drog nebo nadužívání látek, původně léčebných. Účinnost agonistů imidazolinových receptorů byla studována i u relapsů užívání kokainu, kde se ukázal jejich preventivní vliv,¹⁸ i když toto sdělení je zatím osamoceno a bude třeba ještě dalších výzkumů. Důležité je, že výše zmíněné látky nezpůsobují rebound hypertenzi. Látky této skupiny díky své selektivitě k I₁‑imidazolinovým receptorům neovlivňují v terapeutických dávkách α₂‑receptory. Nevyvolávají proto ortostatickou hypotenzi a sedaci.

Zásadou zůstává individuální léčba nemocného podle jeho celkového zdravotního stavu a kontroly krevního tlaku, abychom vytitrovali dávky léčiv s maximálním účinkem a minimálními nežádoucími účinky.

Literatura

1. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, et al. 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2013; doi:10.1093/eurheartj/eht151

2. Parati G, Esler M. The human sympathetic nervous system: its relevance in hypertension and heart failure. Eur Heart J 2012;33:1058–1066.

3. Edwards LP, Brown‑Bryan TA, McLean L, Ernsberger P. Pharmacological properties of the central antihypertensive agent, moxonidine. Cardiovasc Ther 2012;30:199–208.

4. Adámková V. Centrálně působící antihypertenziva. První Linie 2013;2(3):11–15.

5 Li F, Wu N, Su RB, et al. Comparison of agmatine with moxonidine and rilmenidine in morphine dependence in vitro: role of imidazoline I(1) receptors. Eur J Pharmacol 2009; 612:1‑3.

6. Špinar J, Vítovec J. Imidazole receptor agonists – a new advance in the treatment of hypertension? Vniř Lék 2000; 46:122–125.

7. Souček M. Pozice blokátorů imidazolinových receptorů v léčbě hypertenze. Remedia 2009;2:153–157.

8. Bousquet P, Feldman J, Schwartz J. Central cardiovascular effects of alpha adrenergic drugs: differences between catecholamines and imidazolines. J Pharmacol Exp Ther 1984;230:232–236.

9. Eglen RM, Hudson AL, Kendall DA, et al. Seeing through a glass darkly: casting light on imidazoline I sites. Trends Pharmacol Sci 1998;19:381–390.

10. Radwanska A, Dlugokecka J, Wasilewski R, Kaliszan R. testing conception of engagement of imidazoline receptors in imidazoline drugs effects on isolated rat heart atria. J Physiol Pharmacol 2009;60:131–142.

11. Velliquette RA, Kossover R, Previs SF, Ernsberger P. Lipid lowering actions of imidazoline antihypertensive agents in metabolic syndrome X. Naunyn Schmiedberg Acta Pharmacol 2006;372:300–312.

12. Mukaddam‑Daher S. An „I“ on cardiac hypertrophic remodelling? Imidazoline receptors and heart disease. Can J Cardiol 2012;28:590–598.

13. Tsutsui H, Suguira T, Hayashi K, et al. Protective effect of moxonidine on ischemia/reperfusion‑induced acute kidney injury through alfa2/imidazoline I‑1 receptor. Eur J Pharmacol 2013, doi.org/10.1016/l.ejphar.2013.08.036

14. Thadani R, Pascual M, Bonventre JV. Acute renal failure. N Engl J Med 1996;334:1146–1448.

15. Souček M. Klinický obraz rilmenidinu. Kap Kardiol 2011; 4:126–130.

16. Onrat E, Kaya D, Kerpeten K, et al. The effects of rilmenidin on cardiac autonomic function in healthy volunteers. Rev Esp Cardil 2004;57:745–750.

17. Iyngkaran P, Anavekar N, Majoni W, Thomas MC. The role and management of sympathetic overactivity in cardiovascualr and renal complications of diabetes. Diab Metab 2013;39:290–298.

18. Smith RJ, Aston‑Jones G. Alfa‑2 adrenergic and imidazoline receptor agonists prevent due‑induced cocaine seeking. Bio Psychiatry 2011;70:712–719.

Zdroj: Medicína po promoci