AHA: Vítězové a poražení z New Orleans

Výroční zasedání American Heart Association (AHA) patří mezi ty akce, které si nemohou místo svého konání příliš vybírat. Superobřích center, schopných pojmout desetitísíce účastníků a paralelně uspořádat desítky prezentací, je i v USA jen několik. Letos padla volba na New Orleans a podle všeho to bylo rozhodnutí šťastné. Město se již vzpamatovalo z katastrofálních záplav a i mimo odborný program nabídlo výjimečné zážitky a příjemnou atmosféru. Jestliže na loňském kongresu AHA v Orlandu bylo až nápadné, jak málo stěžejních studií dosáhlo u primárních ukazatelů hranice statistické významnosti, v New Orleans to bylo jinak. Překvapivě robustní výsledky mohli ukázat především autoři studie JUPITER, která sledovala podávání rosuvastatinu u osob, které sice měly zvýšené hodnoty vysoce senzitivního C-reaktivního proteinu (hsCRP), jejichž LDL cholesterol byl ale (podle současných referenčních rozmezí) normální. Superiorita statinové větve byla tak přesvědčivá, že celá studie mohla být ukončena předčasně.

Expanduje JUPITER orbitální dráhu rosuvastatinu?

Hlavní událostí letošního výročního zasedání AHA v New Orleans se stala prezentace výsledků předčasně ukončené studie JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin), a to zejména proto, že tentokráte k předčasnému ukončení nevedla neúspěšnost, nýbrž naopak výrazně vysoká úspěšnost aktivní látky v ní testované, a to navíc v polulaci považované dosud za nízkorizikovou. Vzhledem k významnosti těchto výsledků byly paralelně s prezentací v New Orleans publikovány rovněž v New England Journal of Medicine (N Engl J Med 359;21:2195- 2207).

Studie JUPITER – dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, multicentrická studie uskutečněná v 1 315 centrech 26 zemí – totiž sledovala 17 802 zdravých dobrovolníků, kteří dle konvenčních kritérií nevykazovali vysoké plazmatické koncentrace cholesterolu a byli vybráni z celkem 89 000 vyšetřených; vstupním kritériem byla koncentrace LDL cholesterolu v hodnotách nižších než 3,4 mmol/l. Ta je v současné době považována za podprahovou hodnotu pro zahájení farmakologické terapie v rámci primární prevence, i když právě na této úrovni je léčba indikována u pacientů, u nichž je přítomno klinické koronární onemocnění nebo diabetes.

Autoři studie, prof. Paul M. Ridker (Harvard Medical School, ředitel Center for Cardiovascular Disease Prevention, Brigham and Women’s Hospital, Boston, USA) a kol. však vyšli z hypotézy, že jedním z prediktorů zvýšeného rizika kardiovaskulárních příhod je také zvýšená koncentrace vysoce senzitivního C reaktivního proteinu (hsCRP), a protože je známo, že podávání statinů snižuje koncentraci nejen cholesterolu, ale i CRP, rozhodli se ověřit efekt této léčby právě u pacientů bez hyperlipidémie, avšak s vysokými koncentracemi hsCRP.

Ve studii měli po dobu čtyř let sledovat 17 802 osob, klinicky zdravých mužů a žen s koncentracemi LDL cholesterolu pod 3,4 mmol/l a s hodnotami CRP ≥ 2,0 mg/l, kteří byli randomizovaně rozděleni do skupiny léčené rosuvastatinem (20 mg/den) a skupiny placebové. Primární hodnotící kombinovaný ukazatel zahrnoval infarkty myokardu, cévní mozkové příhody, nutnost revaskularizačního výkonu, hospitalizací pro nestabilní anginu pectoris nebo úmrtí z kardiovaskulární příčiny. Jako sekundární ukazatel sloužily jednotlivé individuální komponenty ukazatele primárního a celková úmrtnost.

Nicméně studie byla předčasně ukončena po uplynutí pouze 1,9 roku z plánovaného čtyřletého trvání, když u účastníků, kterým byl podáván rosuvastatin, byly ve srovnání s kontrolní placebovou skupinou zjištěny signifikantně lepší výsledky i redukce kardiovaskulární a celkové úmrtnosti.

Co přineslo podávání rosuvastatinu?

§         Pokles koncentrace LDL cholesterolu o 50 %

§         Pokles koncentrace vysoce senzitivního CRP o 37 %

§         Pokles v primárním ukazateli o 44 %, z 1,36 na 0,77 příhody na 100 paciento-roků (251 verusus 142 příhod – hazard ratio 0,56; p < 0,00001)

§         Pokles výskytu infarktů myokardu o 54 %, z 0,37 na 0,17 příhody na 100 paciento-roků (hazard ratio 0,46; p = 0,0002)

§         Pokles výskytu cévních mozkových příhod o 48 %, z 0,34 na 0,18 příhody na 100 paciento-roků (hazard ratio 0,52; p = 0,002)

§         Pokles potřeby revaskularizací či hospitalizací pro nestabilní anginu pectoris o 47 %, z 0,77 na 0,41 (hazard ratio 0,53; p < 0,00001)

§         Pokles celkové úmrtnosti o 20 %, z 1,25 na 1,00 na 100 paciento-roků (hazard ratio 0,80; p = 0,02)

§         Pokles výskytu první příhody o 37 %

Tyto významné pozitivní efekty podtrhuje fakt, že byly konzistentně zaznamenány ve všech hodnocených podskupinách účastníků studie a že v rosuvastatinové skupině nebyl zjištěn žádný signifikantní vzestup myopatií ani nádorových onemocnění. Jedinou méně potěšitelnou skutečností je tedy určitý vzestup incidence diabetu.

V tomtéž čísle NEJM, kde byly publikovány výsledky studie JUPITER, si hned můžeme přečíst i první hodnocení možných dopadů studie JUPITER, a to v editorialu, jehož autorem je Mark A. Hlatky ze Stanfordovy univerzity v Palo Alto (Department of Health Research and Policy).

Ten připomíná, že tvrzení „prevence je lepší než terapie“ bylo dosud vztahováno především ke zdravotním návykům typu racionálního stravování, pravidelného fyzického cvičení, v důsledku toho i udržování ideální tělesné hmotnosti a absence kouření. V posledních letech se však stále více bere v úvahu i při aplikaci medikamentózní terapie. Týká se to především kontroly hypertenze, ale také léčby dyslipidémií, v níž stěžejní místo zaujímají statiny. Ty vstoupily nejprve do sféry sekundární prevence, poté i do prevence primární, a to u pacientů nejprve s vysokým a později i nižšími stupni kardiovaskulárního rizik a. A je zřejmé, že výsledky této klinické studie by mohly posunout orbitální dráhu statinové terapie a expandovat směrem k ještě mnohem větší části populace. Nejprve však bude třeba zodpovědět nejméně dvě důležité otázky týkající se primární prevence ischemické choroby:

1. Mělo by se skutečně přikročit k expanzi indikací pro statinovou terapii?

2. Jak využit výsledků měření koncentrace vysoce senzitivního C reaktivního proteinu?

Pokud se týče odpovědi na první z otázek, redukce relativního rizika vzniku kardiovaskulárních příhod byla u aktivně léčených v rámci studie JUPITER jednoznačně signifikantní. Avšak pro rozhodování, zda doporučit tu či onu medikamentózní terapii, jsou klinicky významnější absolutní rozdíly ve stupni rizika než relativní rozdíly v jeho redukci, protože absolutní benefity terapie musejí být dostatečně významné, aby odůvodnily rizika a náklady související s farmakoterapií, uvedl M. Hlatky. Podíl účastníků studie, u nichž došlo k závažným kardiálním příhodám, byl redukován z 1,8 % (157 z 8 901 osob) v placebové skupině na 0,9 % (83 z 8 901 osob) v rosuvastatinové skupině, tedy na polovinu, což znamená, že pro zabránění jedné příhodě bylo třeba po dobu 1,9 roku aktivně léčit 120 účastníků.

Na druhé straně bilancování jsou obavy z nálezu výrazně vyšších koncentrací glykovaného hemoglobinu a vyšší incidence diabetu v rosuvastatinové skupině účastníků studie JUPITER (3,0 % oproti 2,4 % v placebové skupině, p = 0,01).

Chybějí také údaje o dlouhodobé bezpečnosti redukce plazmatické koncentrace LDL cholesterolu na hodnotu 1,4 mmol/l, které bylo dosaženo v rosuvastatinové větvi ve studii JUPITER a která je nižší, než bylo zaznamenáno v předchozích studiích, poznamenal Hlatky. Hodnocení dlouhodobé bezpečnosti je samozřejmě při zvažování medikace u nízkorizikových pacientů bez přítomnosti klinických symptomů onemocnění o to důležitější, když vezmeme v úvahu její možné trvání v době 20 i více let.

A v neposlední řadě je třeba vzít v úvahu i finanční náročnost medikace rosuvastatinem (zhruba 3,45 dolaru za den), jež je mnohem vyšší než u generických statinů, podotkl Hlatky. Ostatně kdosi už v New Orelans přišel s odhadem, že jen v USA by takovéto rozšíření terapie rosuvastatinem stálo nejméně devět miliard dolarů. Jiní zase začali uvažovat o tom, co by znamenalo zavedení screeningového vyšetřování C reaktivního proteinu. Hlatky mj. upozornil, že design studie JUPITER má za následek, že poskytla pouze limitované a nepřímé informace o roli vyšetření vysoce senzitivního C reaktivního proteinu v rámci klinického managementu, neboť neporovnávala pacienty, u nichž testy prováděny byly, se skupinou nemocných, u nichž se neprováděly, ani využití vysoce senzitivního C reaktivního proteinu s přihlédnutím k jiným markerů kardiovaskulárního rizika. Studie podle něj také nezjišťovala, zda by i jedinci s hodnotou vysoce senzitivního CRP na úrovni nižší než 2,0 mg/l vykázali terapeutický benefit.

K identifikaci pacientů, pro něž by vyšetřování vysoce senzitivního C reaktivního proteinu bylo přínosné, by měla být provedena detailní analýza relace mezi odhadovaným (a skutečným) kardiovaskulárním rizikem u sledovaných nemocných a změnami hodnot vysoce senzitivního C reaktivního proteinu, zejména ve vztahu k všeobecně akceptovaným prahovým hodnotám rizika.

Z tohoto úhlu pohledu je třeba považovat současná doporučení pro měření vysoce senzitivního CRP i nadále za odůvodněná: testy by měly být prováděny u asymptomatických pacientů tehdy, když vykazují středně závažnou úroveň rizika odhadnutou na základě standardních klinických rizikových markerů a jestliže rozhodnutí o iniciaci farmakoterapie může být ovlivněno informací o hodnotě vysoce senzitivního C reaktivního proteinu.

Hlatky proto zastává názor, že dostupné důkazy stále pro měření vysoce senzitivního C reaktivního proteinu preferují selektivní strategii, nikoli strategii rutinního měření. Podle něj se stále více zvyšuje váha poznání, že výsledky laboratorních a screeningových testů je třeba hodnotit ve vztahu k jejich efektu na klinický management a terapeutické výsledky, nikoli pouze dle úrovní rizika. JUPITER reprezentuje studii statinové terapie, nikoli studii testů vysoce senzitivního C reaktivního proteinu. Proto přímé hodnocení klinického významu těchto testů mohou přinést až reálné randomizované studie specificky zaměřené na hodnocení a terapii a vedené v relevanci na vývoj hodnot vysoce senzitivního C reaktivního proteinu.

Závěrem tedy lze konstatovat, že studie JUPITER nabízí další důkazy o efektivitě statinové terapie v úsilí o redukci kardiovaskulárního rizika, a to i u osob, u nichž iniciace farmakoterapie dosud nebyla považována za adekvátní. Pokyny pro primární prevenci budou bezpochyby na základě daných výsledků studie JUPITER přehodnoceny, ale je třeba si uvědomit, že vhodný poloměr oběžné dráhy statinové terapie závisí na rovnováze mezi benefity terapie a její dlouhodobou bezpečností a nákladovostí. Tak alespoň uzavřel svůj komentář k výsledkům studie JUPITER prof. Hlatky.

Prospěšnost bezbolestné stimulace u pacientů s ICD

Další důkaz prospěšnosti antitachykardické stimulace čili elektroimpulsoterapie (léčba řadou impulsů o vyšší frekvenci, než má vzniklá tachykardie) prokázalo několik studií sponzorovaných společností Medtronic, která je v této sféře léčby tachykardií průkopníkem. Ve studii SCD-HeFT (Sudden Cardiac Death in Heart Failure) vedla implantace kardioverteru-defibrilátoru (ICD) k poklesu úmrtnosti o 23 % oproti skupině placebové, přičemž 98 % všech potenciálně smrtících tachykardií se podařilo ukončit pouze elektroimpulsoterapií čili antiotachykardickou stimulací (ATP), bez kardioverze či defibrilace.

V New Orleans byly prezentovány i výsledky analýzy 2 135 pacientů ze studií PainFREE Rx, PainFREE Rx II, EMPIRIC (Comparison of Empiric to Physician-Tailored Programming of Implantable Cardioverter-Defibrillators) a PREPARE (The Primary Prevention Parameters Evaluation). I tato analýza ukázala, že pacienti léčení pouze elektroimpulsoterapií měli významně lepší výsledky než ti, u nichž došlo třeba jen k jediné epizodě vyžadující léčbu kardioverzí či defibrilačním výbojem. Ukazuje se tak, že bezbolestná impulsoterapie dovoluje ukončit komorové tachyarytmie, které jinak hrozí až náhlou smrtí, stejně účinně jako léčba výbojem. Navíc analýza více než 2 000 pacientů neodhalila žádné zvýšení úmrtnosti ani rizika synkopy či akcelerace srdečního rytmu, ani žádnou příčinnou souvislost mezi typem terapie (elektroimpulsoterapie versus kardioverze či defibrilace) a mortalitou.

Analyzováno bylo celkem 3 630 léčených epizod tachykardií, z nichž 97 % bylo klasifikováno jako komorová tachykardie nebo jako flutter komor, tedy nepravidelný srdeční rytmus v rozmezí 100 až 300 tepů za minutu, které jsou léčitelné pomocí implantabilního kardioverteru-defibrilátoru. Z těchto léčených příhod se podařilo pomocí elektroimpulsoterapie úspěšně zvládnout 80,2 %, přičemž úspěšně ukončeno pouze elektroimpulsoterapií bylo 91,9 % z 2 176 léčených epizod komorových tacharytmií a 68,2 % z 1 339 epizod flutteru, aniž by bylo nutno aplikovat výboj. Průměrná doba sledování přitom činila 10,8 měsíce.

Tyto výsledky nesporně už v nejbližší budoucnosti napomohou k širšímu využití elektroimpulsoterapie jako součásti širší strategie zaměřené na redukci počtu nezbytných výbojů, a tedy i ke zvýšení tolerance pacientů k této léčbě, čímž se zvýší i život zachraňující efekty užití kardioverterů-defibrilátorů v klinické praxi. Zdá se totiž, že elektroimpulsoterapie by měla být rutinně programována u všech implantovaných kardioverterů-defibrilátorů.

Akutní koronární syndrom bez ST elevace – pro Česko nic nového

Velký zájem účastníků kongresu na sebe poutala i studie TIMASC (TIMing of Intervention in Acute Coronary Syndrome), koordinovaná skupinou prof. Salima Yusufa z kanadského Hamiltonu. Odpovídala na otázku, zda je pro nemocné s akutním koronárním syndromem (AKS) bez elevace ST úseku vhodnější časně invazivní nebo časně konzervativní postup. Její závěry se dají shrnout takto: Pro neselektovaný soubor pacientů jsou výsledky velmi časných intervencí stejné (resp. nesignifikantně lepší) nežli výsledky intervencí indikovaných selektivně o něco později. Jinak řečeno: rutinní velmi časný invazivní přístup je nejméně stejně dobrý (trend výsledků je v jeho prospěch) jako časně konzervativní postup se selektivním invazivním přístupem. „Tato studie je pravděpodobně již poslední tečkou za dlouhotrvajícími diskusemi na toto téma. Z praktického pohledu obou stran – jak zdravotnického zařízení, tak i pacienta – je tedy vhodnější časně invazivní postup, neboť zkracuje délku hospitalizace při minimálně stejné (spíše lepší) bezpečnosti pro pacienty. V podskupině pacientů s vyšším stupněm rizika je pak velmi časný invazivní postup jednoznačně lepší,“ říká prof. MUDr. Petr Widimský, DrSc., přednosta Kardiologické kliniky Kardiocentra Fakultní nemocnice Královské Vinohrady a 3. LF UK, který se na této studii také podílel. „Tyto závěry zcela odpovídají posledním guidelines Evropské kardiologické společnosti pro akutní koronární syndromy bez elevací ST z roku 2007, kde je akutní koronarografie – do dvou hodin od přijetí – doporučena u vysoce rizikových pacientů a koronarografie do tří dnů u všech ostatních pacientů s těmito syndromy,“ dodává prof. Widimský.

Zdroj: