Aktivace regulačních T lymfocytů hraje důležitou roli v navození remise idiopatického nefrotického syndromu
Patogeneze idiopatického nefrotického syndromu (INS), nefrotického syndromu s minimálními změnami glomerulů (MCD) a fokálně segmentální glomerulosklerózy (FSGS) zůstává stále neobjasněna. Experimentální modely připomínající klinicky minimální změny glomerulů či FSGS (např. puromycinová či adriamycinová nefropatie u laboratorních potkanů) mají nepochybně patogenezi odlišnou od lidského onemocnění. Zatímco v animálních modelech jde nejčastěji o toxické poškození podocytů, u lidského INS byla už před více než 30 lety postulována imunitní patogeneze (Shaloub, 1974), pro kterou u části pacientů nepřímo svědčí i příznivý účinek kortikosteroidů a cyklosporinu.
Autoři komentované práce studovali animální model spontánně se vyvíjejícího INS u potkanů kmene Buffalo/Mna. U těchto potkanů se vyvíjí zhruba ve třech měsících věku albuminurie, edémy a hyperlipidémie, mezi 4.– 6. měsícem lze prokázat v glomerulech léze charakteru FSGS (Le Berre et al., 2002). Pro etiologickou roli extrarenálního cirkulujícího faktoru svědčí vznik nefrotického syndromu v normální ledvině transplantované potkanům Buffalo/ Mna, a naopak remise nefrotického syndromu, pokud je ledvina potkanů Buffalo/Mna transplantována normálním potkanům.
Autoři již v minulosti v tomto modelu prokázali roli makrofágů a Th2 lymfocytů (Le Berre et al., 2005). V komentované práci studovali vliv různých imunosupresiv na proteinurii a histologické změny v ledvinách potkanů kmene Buffalo/Mna.
Potkani kmene Buffalo/Mna s proteinurií byli ve věku šest měsíců rozděleni do skupin po pěti a v jednotlivých skupinách léčeni methylprednisolonem, cyklosporinem, mitoxantronem, PDTC a derivátem deoxyspergualinu LF150195 a v kontrolní skupině jeho inaktivním izomerem. Měsíční léčba kortikosteroidy redukovala proteinurii o 51 %, cyklosporinem o 64 % a kombinací kortikosteroidů a cyklosporinu o 68 %; proteinurie však ani v jedné skupině nebyla normalizována. Pouze LF150195 (ale nikoli jeho imunosupresivně inaktivní izomer) v preventivním režimu zabránil rozvoji nefrotického režimu a u potkanů s plně rozvinutým nefrotickým syndromem navodil kompletní remisi nefrotického syndromu u potkanů Buffalo/Mna a zabránil rekurenci nefrotického syndromu u těchto potkanů, jimž byla transplantována ledvina od normálních potkanů. Léčba LF150195 vysoce významně zmírnila i rozvoj histologických změn (fokálně segmentální glomerulosklerózy) a u léčených pacientů vymizela i fúze pedicel podocytů. U transplantované ledviny byl tento efekt méně vyjádřen. LF150195 neměl žádný antiproteinurický účinek v neimunologicky podmíněných modelech proteinurické nefropatie (5/6 nefrektomie, puromycinová nefropatie).
L150195 výrazně snížil u proteinurických Buffalo/Mna potkanů infiltraci ledvin makrofágy a T lymfocyty. Antiproteinurický účinek L15095 nebyl zprostředkován inhibicí transkripčního faktoru NFκB. Inhibitor NFκB pyrrolidindithiokarbamát amonium (PDTC) neměl žádný antiproteinurický účinek. L150195 zvýšil významně zastoupení regulačních T lymfocytů (CD4+ CD25+) a také transkripci některých molekul důležitých pro funkci regulačních T lymfocytů (GITR, CTLA4, IDO, iNOS) ve slezině.
Přenos regulačních T lymfocytů (CD4+ CD25+) od zvířat léčených LF150195 zvířatům neléčeným vedl k (nesignifikantnímu) poklesu proteinurie. Rozdíl v proteinurii mezi potkany Buffalo/Mna, kteří dostali regulační T lymfocyty od potkanů léčených LF150195, a potkany, kteří dostali regulační T lymfocyty od zvířat LF150195 neléčených, byl ale 14 dní a 21 dní po přenosu statisticky významný.
Komentář
Autor: Prof. MUDr. Vladimír Tesař, DrSc.
V komentované studii tedy v modelu idiopatického nefrotického syndromu u potkanů Buffalo/Mna, který významně připomíná lidskou primární fokálně segmentální glomerulosklerózu, navodil kompletní remisi proteinurie a zmírnění histologických změn pouze stabilní derivát deoxyspergualinu LF15-0195, pravděpodobně aktivací regulačních T lymfocytů.
Deoxyspergualin (DSG) je účinné imunosupresivum, které blokuje diferenciaci T i B lymfocytů a aktivaci makrofágů ne zcela jasnými mechanismy, mezi něž může patřit inhibice transkripčního faktoru NFκB, buněčného cyklu, zpracování antigenu a vazba proteinu tepelného šoku (HSP-70). DSG byl úspěšně použit v imunosupresi po orgánové transplantaci, ale také např. v léčbě Wegenerovy granulomatózy. LF15-0195 je stabilní derivát DSG, zkoušený rovněž v animálních modelech orgánových transplantací a autoimunitních chorob.
V komentované studii nebyl antiproteinurický účinek zprostředkován inhibicí NFκB, určitou roli mohla hrát menší infiltrace ledvin makrofágy a T lymfocyty a snížená transkripce některých cytokinů. Rozhodujícím faktorem ale pravděpodobně byla aktivace regulačních T lymfocytů, jak o tom svědčí mj. i antiproteinurický účinek transferu regulačních T lymfocytů od potkanů léčených LF15-0195 potkanům LF15-0195 neléčeným. Mechanismus účinku regulačních T lymfocytů u idiopatického nefrotického syndromu není jasný, ale může být zpro■ středkován jak sníženou infiltrací ledvin, tak inhibicí T lymfocytů a makrofágů.
V nedávno publikované studii (Sellier-Leclerc et al., 2007) indukovali francouzští autoři nefrotický syndrom s fúzí pedicel podocytů u imunokompromitovaných myší transferem CD34+ kmenových buněk (které jsou schopny diferenciace do T i B lymfocytů, i do myeloidních buněk) od pacientů s idiopatickým nefrotickým syndromem.
Tato i komentovaná studie ukazují na význam lymfocytů v patogenezi idiopatického nefrotického syndromu (Kausman et al., 2007). Lze předpokládat, že další studie přinesou přesnější pochopení patogeneze idiopatického nefrotického syndromu a povedou k identifikaci lymfocytární subpopulace odpovědné za produkci předpokládaného „permeabilitního faktoru“, event. přímo interagující s podocyty. Lepší pochopení mechanismů poškození podocytu u idiopatického nefrotického syndromu by mohlo umožnit studium účinku léků na „patogenní“ subpopulaci T lymfocytů, např. studium léčiv interferujících s regulačními T lymfocyty.
Zdroj: