Aktivitu RS je důležité zastavit včas, nejlépe již v preklinickém stadiu choroby

Konference Neurologie pro praxi, která se konala koncem ledna tohoto roku v Plzni, zcela dostála svému názvu. Statistická data o účinnosti léčby, jindy alfa a omega většiny přednášek, zůstala uzavřena v klinických studiích, a neurologové tak mohli diskutovat především o svých praktických zkušenostech, doporučeních a kasuistikách. A jak se s tímto konceptem vyrovnalo firemní satelitní sympozium? Sdělení farmaceutické společnosti Roche vyslalo k lékařům informace na stejné vlně. Téma Principy moderní léčby roztroušené sklerózy, přednesené profesorem MUDr. Janem Marešem, Ph.D., z Neurologické kliniky Lékařské fakulty Univerzity Palackého a Fakultní nemocnice v Olomouci, přehledně shrnulo, jaké jsou současné možnosti i doporučené postupy terapie roztroušené sklerózy, a nastínilo také výhled do blízké budoucnosti. Jinými slovy, sympozium ukázalo, kde se v léčbě RS pohybujeme teď a kde bychom chtěli být za několik let.

Roztroušená skleróza (RS) je zánětlivá imunologicky podmíněná choroba centrálního nervového systému, s jejímž průběhem a léčbou si ještě na konci minulého století medicína příliš nevěděla rady. Zní málo uvěřitelně, že první lék s klinicky prokázanou účinností se v České republice začal používat až v roce 1996. Naštěstí pro nemocné toho o patofyziologii, diagnóze a terapii RS dnes ví lékařská věda mnohem více než před dvaceti lety a dokáže pacientům pomoci. Důležitou podmínkou dobré prognózy nemocných s RS je včasné rozpoznání nemoci, neméně důležitá je i včasná a optimální léčba. S příchodem nových léčivých přípravků na trh vznikají nové koncepty terapie, jež je třeba zavádět do praxe a starší koncepty revidovat. Ani neurologům léčícím nemocné s RS se nevyhýbá střet medicínských aspektů a úhrady péče. Vzhledem k finanční náročnosti terapeutického armamentaria RS se lékař musí řídit úhradovými kritérii plátců zdravotní péče, na straně druhé by se však měl rozhodovat především podle vhodnosti léčby pro konkrétního pacienta. V praxi se však ukazuje, že se úhradová pravidla mohou dostat do rozporu s odbornými doporučeními, a pak se pacient k vhodné léčbě nedostane, případně se k ní dostane pozdě. Důležitou součást celého procesu představuje diagnostika a diferenciální diagnostika RS. Ta je v našich podmínkách usnadněna existencí širokého panelu laboratorních testů, vč. vyšetření likvorového, poskytujících větší míru diagnostické jistoty. Zhodnocení přirozeného průběhu nemoci a biomarkerů je další podmínkou zvolení optimální terapie, která by měla být včas eskalována směrem k přípravku, jenž pacienta stabilizuje v daném okamžiku i do budoucna.

Léčba až do EDSS 7

„Průběh roztroušené sklerózy je vysoce variabilní, a proto musíme být připraveni léčit nejen klinicky izolovaný syndrom (CIS), ale všechny formy RS. Pro remitentní‑relabující formu RS máme k dispozici biologickou léčbu, ale nesmíme zapomínat na historicky starší léky, používané především u progresivních forem. Každý pacient by měl být léčen biologickou léčbou až do ztráty schopnosti chůze, tedy do hodnoty sedmi bodů na Kurtzkeho škále Expanded Disability Status Scale (EDSS),“ upozornil prof. Mareš. Bylo zjištěno, že autoimunitní zánět a proces neurodegenerace jsou vzájemně propojeny. Fokální a difuzní atrofie mozku vzniká napříč celým spektrem stadií i forem RS. „Stále není vyřešena otázka, zda je atrofie mozku důsledkem zánětu, nebo vzniká na zánětu nezávisle. Současné výzkumy ukazují, že 52 procent atrofie je navozeno zánětem a zbylých 48 procent vzniká nezávisle. Progresivní formy RS vykazují minimální účast zánětu, ale velkou ztrátu mozkové tkáně. Znamenalo by to, že podáme‑li přesto u progresivních forem RS protizánětlivé léky, dokážeme až z 50 procent rozvoj atrofie ovlivnit. Bohužel, při stanovení diagnózy CIS si někdy nemusíme být jisti, zda po CIS bude následovat další relaps a nemoc se bude rozvíjet pod obrazem remitentní‑relabující formy RS, nebo bude následovat pozvolná progrese pod obrazem primárně progresivní formy,“ řekl prof. Mareš. Již v okamžiku první klinické manifestace RS dochází k masivnímu zániku axonů, správně předpokládáme, že tento proces běží i v preklinickém stadiu. Výsledkem těchto procesů je rozvoj kortikální patologie odpovědné za poškození kognitivních funkcí. Poškozením šedé hmoty se vyznačuje především RS s vysokou aktivitou.

Subkortikální patologie se podílí na rozvoji disability a invalidity. Během dvanácti let od prvních příznaků dosáhne polovina pacientů nevratného postižení EDSS 4 a uvědomuje si potíže s chůzí. Progrese do EDSS 6 je pak u všech typů RS podobně rychlá. „Subklinická aktivita onemocnění stejně jako preklinické stadium jsou pro nás zatím velkou neznámou a jejich mapování včetně radiologicky izolovaného syndromu (RIS) a biomarkerů asociovaných s tímto stadiem bude mít v budoucnu velký terapeutický potenciál. Lze předpokládat, že preklinické stadium je vzhledem k dalším stadiím RS poměrně dlouhé, ale jeho potenciál zatím neumíme využít. Jsme například schopni zachytit RIS, ale nemáme ‚oprávnění‘ léčebně zasahovat,“ konstatoval profesor Mareš.

Včas léčit, včas eskalovat

Pro moderní léčbu RS je velmi důležité její zahájení, které může proběhnout biologiky první linie (interferon beta 1a, interferon beta 1b, glatiramer acetát, teriflunomid, peginterferon), v indikovaných případech i biologiky druhé linie (dimetyl fumarát, fingolimod, natalizumab, alemtuzumab). Pokud pacient nesplní úhradová kritéria pro biologickou léčbu, jsou k dispozici klasická imunosupresiva (metotrexát, cyklofosfamid). Součástí moderní léčby RS je také eskalace biologické léčby. Po zahájení terapie biologikem první linie je nutné již v prvním roce léčby pečlivě zhodnotit odpověď na tuto léčbu. Při nedostatečné, „suboptimální“ odpovědi je nutné terapii změnit na lék s vyšší účinností. V praxi dále rozlišujeme ještě sublinii 2a, kterou představuje dimetyl fumarát a fingolimod a je možné na ni přejít po jedné atace na lécích první linie. Druhá sublinie 2b zahrnuje natalizumab a alemtuzumab. Na ně eskalujeme pacienta po dvou prodělaných atakách, pokud první ataka nesplnila kritéria k eskalaci na linii 2a. Neoficiálně se můžeme setkat i např. s označením jedenapůlté linie pro linii 2a a třetí linie pro linii 2b. „Nestačí tedy, aby byla léčba nemocného s RS včas zahájena. Musí být také včas eskalována, protože jedině tak je možné oddálit vznik disability a invalidity. Pacienti dosáhnou míry postižení EDSS 3 po různě dlouhé době, v rozmezí jednoho roku až dvaceti let od prvních příznaků RS. Důležité ale je, že čas progrese od EDSS 3 do EDSS 6 je téměř shodný pro všechny předchozí průběhy. Právě v období do vzniku EDSS 3 je možné, pokud máme podklad klinický a radiologický, včasnou eskalací léčby příznivě ovlivnit osud nemocného,“ zdůraznil prof. Mareš (viz graf).

Indukční léčba a deeskalace

Opakem eskalace je pak koncept indukce. Pokud pacient splňuje indikační kritéria vysoce aktivní nemoci, tj. rychle progredující závažné, ale remitentní‑relabující formy RS, se dvěma relapsy v jednom roce a se současnou přítomností jedné nebo více gadolinium vychytávajících lézí na MR mozku nebo zvýšení objemu T2 lézí ve srovnání s předchozí MR, je možné terapii zahájit účinnějším biologikem 2. linie. Při nesplnění uvedených kritérií lze pak podat imunosupresivní terapii (mitoxantron, cyklofosfamid). Po dosažení stabilizace lze deeskalovat, s ohledem na možné nežádoucí účinky, na lék nižší linie. Koncept indukce upřednostňuje princip účinnosti a maximální možné protizánětlivé farmakologické intervence na začátku onemocnění. Můžeme jej charakterizovat jako snahu o „reset“ zánětlivé autoimunitní patologie s lepším prognostickým potenciálem. Princip indukční léčby je zakotven i v úhradových kritériích. Účinnost konceptu indukce již byla prověřena v klinických studiích fáze III, které sledovaly dosažení NEDA během předem definované doby. Koncept NEDA (No Evidence of Disease Activity) zahrnuje hodnocení jak klinické aktivity, tak i aktivity při MR zobrazení vč. ztráty objemu mozkové tkáně. V těchto studiích si nejlépe vedl ocrelizumab (48 procent pacientů, kteří dosáhli NEDA), alemtuzumab (39 procent), natalizumab (37 procent) a fingolimod (33 procent). Další koncept posouzení účinnosti léčby, uplatňující se zejména u pacientů s primárně progresivní RS, je NEP (No Evidence of Progression). Absence progrese zahrnuje hodnocení na škále EDSS a test motoriky horních i dolních končetin během tří měsíců. „Závěrem je třeba říci, že koncept eskalace a indukce nestojí proti sobě. Cílem obou konceptů je stabilizace roztroušené sklerózy a oddálení invalidizace našich pacientů. V současné době dokážeme léčbou ovlivnit pouze špičku pomyslného ledovce, kterou představují klinické projevy roztroušené sklerózy. Věřím, že se nám v budoucnu podaří zasáhnout i preklinickou aktivitu onemocnění, což by léčbu roztroušené sklerózy posunulo zase o stupeň výš,“ rozloučil se s posluchači profesor Mareš.

Zdroj: