Aktuální trendy u IBD v dětském věku

Úvod

Mezi idiopatické střevní záněty (inflammatory bowel disease – IBD) řadíme Crohnovu nemoc (CN) a ulcerózní kolitidu (UC). Crohnova nemoc se vyznačuje segmentálním postižením jakékoliv části trávicího traktu od ústní dutiny až po rektum. Zánět je agresivní, často prostupující všemi vrstvami střevní stěny, vytvářející píštěle, abscesy či stenotické úseky. Nejčastěji bývá postiženo terminální ileum. Naopak UC se vyznačuje kontinuálním zánětem omezeným na tlusté střevo, který se šíří vždy proximálně od rekta. V dětském věku je často UC extenzivní, tzn. postihuje větší část tračníku až po obraz pankolitidy. V některých případech není krátký úsek rekta u dětí postižen, což může stěžovat diagnostiku. Tyto situace jsou specifické pro dětský věk. Uvádí se, že asi u 10 % pacientů v době, kdy přicházejí k lékaři s prvními symptomy, nelze jednoznačnou diagnózu CN či UC stanovit. Jedná se o pacienty se zánětlivým postižením tlustého střeva, u nichž je diskrepance mezi nálezem endoskopickým, histologickým a ev. i imunologickým (autoprotilátky). Pak hovoříme o tzv. indeterminované kolitidě (IC). U těchto pacientů obvykle s postupem času dochází k rozvoji zánětlivých změn do obrazu CN (častěji) nebo UC a diagnóza je uzavírána někdy až s několikaletým odstupem.

Výskyt

IBD jsou v pediatrii stále aktuálním tématem, které v poslední době nabývá na důležitosti. Příčinou je jednak nárůst incidence IBD (zejména CN) v rozvinutých zemích v posledních několika letech, ale také posun věku stanovení diagnózy do mladších věkových kategorií. Typickým věkem nástupu symptomů CN je adolescence, avšak zdaleka nejsou výjimkou ani pacienti diagnostikovaní před 10. rokem života, či dokonce v předškolním věku. V literatuře jsou uváděni pacienti, u kterých byla diagnóza CN stanovena již v kojeneckém období. Tyto literární údaje můžeme potvrdit i zkušenostmi z našeho pracoviště, kde vídáme pacienty s rozvojem IBD již od předškolního období a také celková incidence v posledních letech vzrůstá. Incidence CN se dle různých literárních pramenů udává 3–4/100 000 a prevalence 30–100/100 000. V případě UC je incidence v rozvinutých zemích udávána 15/100 000 a prevalence 100–200/100 000.

Diagnostika a klasifikace

V poslední době jsou patrné snahy odborných gastroenterologických společností o unifikaci diagnostického přístupu a klasifikace IBD, zejména pak CN. Doporučení Evropské společnosti pro dětskou gastroenterologii, hepatologii a výživu (ESPGHAN) pro diagnostiku IBD u dětí jsou shrnuta v tzv. Portských kritériích (Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 2005;41:1–7), která lze charakterizovat několika následujícími body:

1.        Diagnóza CN, UC a IC je založena na klinických symptomech, endoskopii s histologií, radiologii.

2.        Každé dítě s podezřením na IBD by mělo projít kompletní diagnostický program včetně kolonoskopie s ileální intubací, horní endoskopie a (vyjma jednoznačné ulcerózní kolitidy) kontrastním RTG zobrazením tenkého střeva.

3.        Ze všech endoskopovaných částí GIT je třeba odebrat několik biopsií.

4.        Diagnóza IC nemůže být stanovena, pokud nebyl dodržen kompletní vyšetřovací program.

Snaha o klasifikaci IBD (zejména pak CN) vyvrcholila vytvořením tzv. Montrealské klasifikace (Can J Gastroenterol 2005;19, Suppl.A 5A), která třídí zánětlivé změny dle věku v době stanovení diagnózy, dle lokalizace a chování zánětu (viz tabulku 1). Tato klasifikace je vhodná i pro použití v pediatrii a zohledňuje též pacienty s nástupem symptomů před 16. rokem života.

Tabulka 1 Montrealská klasifikace Crohnovy nemoci

Diagnostický a terapeutický přístup k CN založený na medicíně založené na důkazech (Evidence Based Medicine – EBM) byl publikován i odbornou skupinou ECCO (European Crohn´s and Colitis Organisation) v roce 2006 – Gut 2006;55 (Suppl 1): i36-i58. Na tvorbě tohoto konsensu se podíleli i odborníci z ČR a bere v úvahu i dětské a dospívající pacienty.

Pro hodnocení aktivity CN u dětí se používá idex PCDAI (Pediatric Crohn´s Disease Activity Index), který zahrnuje hodnocení bolestí břicha, počtu a charakteru denních stolic, celkové aktivity pacienta v uplynulém týdnu, dále laboratorní parametry (hematokrit, sedimentace, albumin), antropometrická data (vývoj hmotnosti, růst), fyzikální nález na břiše, perianální onemocnění a extraintestinální projevy. Tento index je vhodný pro pediatrii zejména proto, že zohledňuje růstové parametry jedince.

Terapie

Porucha růstu je častým symptomem, kterým se IBD (zejména CN) u dětí projevují a snaha o dosažení optimálního růstu je také limitujícím faktorem specifik léčebného přístupu k IBD u dětí (včasné zahájení léčby, agresivní terapie, omezení kortikosteroidů na minimální možnou dobu, včasné zařazení imunosupresiv do léčebného schématu, kontinuální intenzivní léčba i v době relapsů, využití biologické terapie). Léčba IBD u dětí je komplexní a využívá následujících možností:

·         Základní medikace

o   aminosalicyláty

o   kortikosteroidy

o   imunosupresiva

o   chemoterapeutika

o   biologická léčba

·         Symptomatická a podpůrná terapie

o   probiotika, vitaminy, minerály (K), stopové prvky…

·         Enterální a parenterální výživa

·         Bezezbytková dieta, režim

·         Psychologická péče

Z aminosalicylátů je využíván zejména mesalazin (kyselina 5-aminosalicylová), méně pak jeho proléčivo sulfasalazin. Mesalazin inhibuje tvorbu leukotrienů (protizánětlivý účinek) a po perorálním podání se vstřebává již v proximálním jejunu. Proto se při přípravě lékových forem používají pomocné látky, které umožňují postupné uvolňování mesalazinu až v dalších úsecích střeva. Jsou to jednak polyakrylátové pryskyřice, které se rozpouštějí při pH 7 nebo vyšším (Asacol) či při pH 6 nebo vyšším (Salofalk), mesalazin se z těchto lékových forem uvolňuje v distálním ileu (asi 30 %) a tračníku (asi 70 %). Pentasa ve formě tablet i granulátu obsahuje mikrogranule mesalazinu potažené ethylcelulózou, což vede ke kontinuálnímu uvolňování. Mesalazin lze s výhodou podávat pacientům přecitlivělým na sulfasalazin (u většiny nemocných je přecitlivělost způsobena sulfapyridinovou složkou sulfasalazinu). Kontraindikací u obou těchto forem aminosalicylátů je podání dětem mladším dvou let. U sulfasalazinu se můžeme setkat s řadou nežádoucích účinků, mimo jiné např. oranžové zbarvení kůže a moči, fotosenzitivita, méně často útlum krvetvorby. Výskyt nežádoucích účinků roste úměrně s velikostí dávky, terapeutická účinnost stoupá s výší dávky do 4 g denně. Po podávání vyšších dávek se výrazně zhoršuje tolerance léčiva a zvyšuje výskyt nežádoucích účinků. Na našem trhu je dostupný v tabletové formě jako Salazopyrin nebo Sulfasalazin.

Z kortikosteroidů se při léčbě IBD používají zejména preparáty dostupné pro střednědobé podání v perorální formě, které mají relativně nízký mineralokortikoidní efekt při vysokém protizánětlivém účinku (methylprednisolon, prednison). Kortikosteroidy jsou užívány zejména k rychlému navození remise a jejich podávání by mělo být optimálně ukončeno do dvou až tří měsíců od zahájení léčby. Tyto léky nejsou vhodné pro dlouhodobé udržení remise kvůli jejich závažným nežádoucím účinkům, kdy v pediatrii stojí v popředí zejména porucha růstu dítěte, ale i negativní vliv na jeho kostní metabolismus apod. U některých pacientů se bohužel v důsledku kortikodependence nevyhneme dlouhodobému podávání malých dávek steroidů (2,5–5 mg) v denním nebo intermitentním režimu ob den. V takovém případě musí být zváženo použití jiné imunosupresivní či biologické léčby.

Nejčastějším dlouhodobě užívaným imunosupresivem v terapii IBD u dětí je azathioprin (Imuran). Jedná se o derivát cytostaticky účinného merkaptopurinu s vysokou účinností na potlačení imunity zprostředkované především T-lymfocyty. Lék je kontraindikován v těhotenství a při laktaci, proto je u adolescentních pacientek nutné zajistit patřičnou kontracepci. Ze závažnějších nežádoucích účinků se můžeme setkat s útlumem krvetvorby (zejména neutropenií), hepatopatií, pankreatitidou apod. Během terapie a v období nejméně tří měsíců po jejím ukončení nesmí být provedeno očkování živými atenuovanými vakcínami.

Antimetabolit 6-merkaptopurin (Puri-Nethol) je purinový analog, který se v organismu biotransformuje na účinný nukleotid. Inhibuje syntézu purinů de novo a syntézu DNA (v menší míře i RNA). Patří mezi tzv. fázově specifická cytostatika (působí v S-fázi buněčného cyklu) a je cytotoxický především pro rychle proliferující buňky.

Methotrexát je antimetabolit, analog kyseliny listové. Ireverzibilně se váže na dihydrofolátreduktázu, čímž brání vzniku aktivního tetrahydrofolátu z kyseliny listové. Patří také mezi fázově specifická cytostatika. Jeho podávání je kontraindikováno v graviditě a při laktaci. Mezi závažnější nežádoucí účinky patří útlum krvetvorby, gastrointestinální obtíže, hepatopatie apod.

Cyklosporin je kalcineurinový inhibitor, který tlumí imunitní reakce zprostředkované buňkami a tlumí tvorbu a uvolňování lymfokinů včetně interleukinu-2. Na rozdíl od jiných cytostatik nesnižuje hemopoézu a neovlivňuje funkci fagocytů. Cyklosporin nesmí být podáván dětem do jednoho roku. V těhotenství je indikován jen ve zvlášť závažných případech. Nežádoucí účinky jsou zpravidla závislé na dávce a reagují příznivě na její snížení. Mezi nejzávažnější patří renální dysfunkce. Pacienti užívající cyklosporin mají obvykle typický habitus – častá je hypertrichóza, husté obočí, hypertrofie dásní.

Jako chemoterapeutikum je v léčbě dětských IBD nejčastěji používán ciprofloxacin a metronidazol. Ciprofloxacin je fluorované chinolonové baktericidní chemoterapeutikum III. generace se širokým antibakteriálním spektrem a s velmi dobrým průnikem do tkání a sekretů. Po perorálním podání je biologická dostupnost cca 60–70 %, má dlouhý biologický poločas (tři až šest hodin), vylučuje se částečně močí a částečně žlučí. Indikací jsou sepse a další život ohrožující infekce vyvolané především gramnegativními mikroorganismy. Na našem trhu je dostupný jak v tabletové, tak v injekční formě.

Metronidazol je nitroimidazolové baktericidní chemoterapeutikum s relativně úzkým antibakteriálním spektrem (H. pylori, Clostridium spp., Eubacterium spp., Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp.). Působí i na některá protozoa. Indikací je terapie anaerobních infekcí vyvolaných citlivými mikroorganismy. Také metronidazol je kontraindikován v těhotenství a obezřetnosti je třeba u pacientů s útlumem krvetvorby (i v anamnéze). Pacienty je třeba upozornit na možné tmavé zbarvení moči.

Málo efektivní konzervativní léčba IBD společně s novými poznatky o etiopatogenezi těchto onemocnění vyvrcholila ve druhé polovině 90. let snahou o zavedení nové terapie, která by cíleně ovlivnila některé klíčové patogenetické mechanismy. V popředí zájmu těchto postupů, tzv. biologické terapie, jsou v současnosti zejména látky, působící na různých úrovních proti tumor nekrotizujícímu faktoru alfa (TNFa), který zaujímá významné postavení v patogenezi střevního zánětu, především CN. Hlavním a v klinické praxi již používaným představitelem látek s anti-TNFa účinkem je chimerická protilátka infliximab (Remicade). Její plně humanizovanou variantou je adalimumab (Humira). Tyto léky jsou v současné době již užívány i v pediatrii, a to u dětí s těžkou aktivní formou IBD, které neodpovídají na konvenční léčbu nebo tuto léčbu netolerují. Remicade je na trhu v ČR již dlouhodobě dostupný, Humira je u nás v indikaci IBD podávána zatím jen v rámci klinického výzkumu. Pro podávání biologické léčby dětem jsou stanovena přísná pravidla včetně krátkodobého i dlouhodobého monitoringu, a proto je tato léčba podávána pouze v centrech biologické léčby.

Pracovní skupina pro dětskou gastroenterologii, hepatologii a výživu při ČPS JEP vydala v souladu s nejmodernějšími poznatky doporučení léčby IBD u dětí v závislosti na formě a závažnosti onemocnění včetně indikací k biologické léčbě (). Tato doporučení vycházejí z postupů v léčbě IBD u dospělých pacientů, ale zároveň zohledňují specifika dětského a adolescentního věku.

Literatura u autora

Zdroj: