Alergie na jed blanokřídlého hmyzu – diagnostika a možnosti léčby

Alergie na jed blanokřídlého hmyzu (Hymenoptera) je jednou z nejčastějších příčin akutní, závažné alergické reakce (anafylaxe) u pacientů dospělého věku. Vede k významné morbiditě a snížení kvality života, výjimečně se může jednat o fatální případy. Je však dostupná příčinná léčba této alergie v podobě alergenové imunoterapie, která je účinná a dobře tolerovaná.

Data o výskytu reakce po bodnutí blanokřídlým hmyzem v běžné populaci jsou velmi pestrá a různorodá, výsledky studií závisejí na klimatu, velikosti a profesi studované populace a na definici anafylaxe. Celých 56,6–94,5 procenta běžné populace dostane alespoň jednou v životě žihadlo od hmyzu, literatura udává vyšší frekvenci u arabské populace. Velmi málo je známo o frekvenci bodnutí hmyzem v dětství, kdy je díky větší proporci času stráveného venku bodnutí častější. Prevalence senzibilizace (reaktivita protilátek IgE proti alergenu z jedu, prokázaná pomocí pozitivního kožního testu nebo specifického IgE v periferní krvi) je udávána u dospělých v rozsahu 9,3–28,7 procenta, v dětském věku je výskyt nižší. Výskyt velké lokální reakce po bodnutí je v rozsahu 2,4–26,4 procenta běžné populace, dosahuje však hodnoty 38 procent u včelařů. Systémová alergická reakce (SR) na jed postihuje cca 0,3–7,5 procenta populace v Evropě. Analýza případů velmi závažné anafylaxe po bodnutí hmyzem ukázala, že 18–23 procent z fatálních případů anafylaxe je spuštěno alergií na jed, hlavními příčinami smrti byly šok s rychlou progresí postižení (rozvoj šoku do 15 minut), otok horních cest dýchacích. Počty fatálních případů anafylaxe po bodnutí hmyzem jsou odhadovány na 200 úmrtí v Evropě a 100 v USA ročně. V České republice nejsou známa přesná čísla, ale dle mediálních zpráv a osobních zkušeností lze identifikovat několik úmrtí ročně na anafylaxi způsobenou tímto původem.

Původcem systémové alergické reakce je v České republice obvykle včela nebo vosa. Kromě včely jím může být čmelák (rod Bombus), který však má nízkou agresivitu, a proto bodnutí jsou vzácná, složení jedu je obdobné jako u včely. Vosa (druhy Vespula vulgaris, V. germanica) je více agresivní, schopná opakovaného bodnutí. Sršni mají podobné chování a s vosou homologní složení jedu. Vosík (Polistes) je druh typický pro Středozemí, má hnízda umístěna ve stromech, pod střechou, a především užší tělo a odlišnou polohu končetin, jeho význam jako původce alergické reakce je nejasný.

Klinické projevy abnormální reakce na jed:

Normální reakce je otok o průměru do 10 cm, který počne mizet do několika hodin.

Velká lokální reakce (alergická) je otok větší než 10 cm, trvání může dosahovat až týden. Může být pro pacienta imobilizující. Je obvykle asociován s IgE, ale přesný mechanismus není jasný.

Systémová alergická reakce – projev či porucha funkce tkáně/orgánu který je vzdálený od místa bodnutí. Alergická reakce na jed hmyzu je tedy obecně jednou z příčin anafylaktické reakce. Pro praktické použití je závažnost popisována několika klasifikačními schématy, s použitím tří nebo čtyř stupňů závažnosti (viz tabulku). Velmi vzácně je popisován i výskyt systémové reakce toxické, pozdní (nealergická) reakce je neobvyklá. U postižených jedinců byly nalezeny příznaky sérové nemoci, demyelinizace CNS, cévní trombózy, glomerulonefritis, myokarditis, multiorgánového selhání. Většinou jsou tyto jednotky spouštěny mnohočetným bodnutím – LD50 (včelí jed) > 500 bodnutí.

Klinický projev při opakované reakci přibližně sleduje vzorec opakování podobné klinické podoby a závažnosti. Pro ošetřující personál a pacienta může být záludným rizikem bifázická reakce, která je popisována u dvou až dvaceti procent všech reakcí.

Časový interval mezi jednotlivými bodnutími může být klíčovým faktorem pro výskyt alergické reakce, který změní senzibilizovaného jedince na reagujícího. Pacienti s alergií na jed, kteří mají interval kratší než dva měsíce, mají pravděpodobně výrazně vyšší riziko závažné reakce než jedinec s intervalem delším. Interval více než deset let tuto pravděpodobnost reaktivity snižuje, ale zůstává reziduální reaktivita 20–30 procent. Vysoká frekvence bodnutí (včelaři) navozuje toleranci – udává se, že > 200 bodnutí za rok navozuje toleranci, naopak počet bodnutí < 25/rok navozuje vyšší pravděpodobnost alergické reakce.

Rizikové faktory pro závažnost alergické reakce jsou následující: Závažnost systémové alergické reakce po bodnutí hmyzem nepochybně souvisí s věkem. U dětí je 60 procent reakcí mírných, obvykle kožních, ev. lehkých respiračních. Naopak cca 70 procent reakcí v dospělosti je respiračních nebo kardiovaskulárních. Senioři jsou velmi vnímaví k rozvinutí velmi závažné anafylaktické reakce, mortalita v tomto věku je významně vyšší. Rovněž riziko rekurence je v dětství nízké, v dospělosti u pacientů se závažnou reakcí je dlouhodobě riziko recidivy vysoké a může přetrvávat 10–20 let. Závažnost předchozí reakce je jedním z nejdůležitějších faktorů ovlivňujících pravděpodobnost a závažnost reakce další: čím závažnější reakce původní, tím vyšší pravděpodobnost recidivy. Asociace závažnost/věk/interval bodnutí má nejvyšší riziko reaktivity 40–60 procent, jedinci s mírnou SR mají pravděpodobnost kolem dvaceti procent. Vliv atopie a pohlaví na závažnost anafylaxe je sporný, nadále jsou studovány souvislosti místa bodnutí se závažností. Traduje se hypotéza, že bodnutí do hlavy, krku nebo do více prokrvené části těla zvyšuje riziko závažné reakce, avšak současné studie to nepotvrzují. Výjimkou může být bodnutí do hrdla, kdy se může více uplatnit vliv lokálního alergického otoku. Typ hmyzu nesouvisí konstantně se závažností reakce. Kardiovaskulární choroby a jejich terapie znamenají jasné vysoké riziko závažné anafylaxe, které je však obtížně řešitelné. Farmakoterapie – pacienti s anafylaxí, kteří dostávali antihypertenziva, měli vyšší riziko.

Přítomnost kožních projevů a závažnost anafylaxe (alergie na jed) je v poslední době intenzivně studována. Na jednu stranu, exantém/urtikarie/angioedémy jsou často přítomny u SR (83 procent pacientů), avšak absence urtikarie ve spektru anafylaxe je typicky asociována s hypotenzi a šokem, často je spojena s primárním mastocytárním onemocněním. Asociace mezi absencí urtikarie a těžkou SR je velmi silná, je vysvětlována snad tím, že kardiální mastocyty jsou odpovědné za navození ischémie působením vyplavení endogenního adrenalinu a poté periferní vazokonstrikcí. Je ovšem též možné, že při závažném kardiovaskulárním projevu může být kožní projev přehlédnut. Interval do prvních příznaků anafylaxe souvisí se závažností anafylaxe velmi silně – interval kratší než 5 minut byl v německé studii nalezen jako velmi signifikantní indikátor závažné reakce. Přítomnost IgE specifického pro alergen je (téměř) nutná pro přítomnost anafylaxe, ale hodnota celkového IgE je významně nižší u pacientů s těžkou SR než s reakcí lehkou.

Aktivace žírných buněk – mastocytů (MC) se objevuje za řady situací, jako jsou IgE zprostředkované reakce, jiné zánětlivé stavy a současně v malém rozsahu aktivace jde o přirozený obranný mechanismus organismu. Příznaky aktivace MC mohou být různě závažné, tato závažnost závisí na genetické predispozici, počtu a aktivovatelnosti MC uplatněných při nemoci, typu alergenu, přítomnosti specifického IgE a přítomnosti dalších komorbidit. Pokud jsou klinické příznaky recidivující, doprovázené přechodným nebo trvalým zvýšením mediátorů MC v biologických tekutinách, reagují na léčbu zaměřenou na účinek mediátorů, pak je vhodné stav nazývat mast cell activation syndrome (MCAS), tedy syndrom aktivace žírných buněk. Tento syndrom byl popsán teprve nedávno, onemocnění s účastí MC bylo považováno za zcela raritní. Alergie na jed hmyzu je však významně asociována s mastocytárními chorobami a toto spojení je považováno za významný rizikový faktor závažnosti anafylaxe.

Léčba akutní alergické reakce

Při léčbě systémové reakce jsou používány postupy empirické, praxí ověřené, které nejsou z etických důvodů dle medicíny založené na důkazech. Pacienta je nutno správně polohovat s ohledem na dominující příznaky alergické reakce, jsou sledovány vitální funkce, při těžké reakci s hypotenzí je vždy podán adrenalin, nejčastěji intramuskulárně 0,3–0,5 ml u dospělých, dle potřeby i opakovaně (při anafylaktickém šoku i.v. ředěný v infuzi na jednotce intenzivní péče) a doplňujeme tekutiny i.v. infuzemi, případně jsou podávána další léčiva. U dětí podáváme dávku adrenalinu 0,1 ml/10 kg hmotnosti, zde však bývá hypotenze spíše vzácností. Při významných respiračních příznacích, původem angioedému hrdla či jazyka, neváháme s aplikací adrenalinu, při dominujícím bronchospasmu je indikována léčba β2‑mimetiky v inhalační formě, možno podat i adrenalin, který vykazuje silné bronchodilatační účinky a je obzvláště vhodný při kombinaci s hypotenzí, dále je možno podat antihistaminika a glukokortikosteroid, který má sice pozdní nástup účinku, ale dle některých autorů může představovat prevenci pozdní fáze reakce. Lehkou systémovou kožní reakci léčíme antihistaminiky, v těžších případech i glukokortikoidy, není indikován adrenalin. Po zvládnutí příznaků systémové reakce pacienta nutno sledovat, doporučováno tři hodiny při mírné reakci a 6–24 hodin při reakci středně těžké až závažné. Reálná situace však ukazuje, že pouze 13 procentům pacientů léčených na jednotce intenzivní péče (JIP) pro závažnou anafylaxi po bodnutí hmyzem byl podán adrenalin a dále pak po propuštění z nemocnice dostalo jen 27 procent doporučení na preskripci adrenalinového autoinjektoru a pouhých 20 procent obdrželo doporučení na alergologické vyšetření.

Pacienti s anamnézou anafylaxe mají být vybaveni a vycvičeni v použití adrenalinového autoinjektoru (AAI). O tom, zda má být autoinjektor s adrenalinem (AAI) použit ihned po hmyzím bodnutí, nebo až v případě příznaků anafylaxe, rozhoduje řada faktorů: závažnost a rychlost vzniku předchozích reakcí, aktuální dostupnost zdravotní péče, přítomnost další blízké osoby, která byla edukována, jak zacházet s AAI. Jedná se o léčivo a pomůcku určenou pro laickou veřejnost, používá se k léčbě závažných alergických reakcí pacientů čekajících na rychlou lékařskou pomoc. Tato léčiva se vyznačují snadností použití, přesným dávkováním a délkou jehly alespoň 25 mm, což bývá ve většině případů dostačující. K nedílné práci zdravotníka – lékaře a zdravotní sestry patří seznámení pacienta, jak a kdy použít AAI prakticky – s použitím vhodných zkušebních pomůcek.

Postup se skládá z následujících kroků:

• uchopit AAI do pěsti dominantní končetiny,
• sejmout ochranný kryt,
• správným koncem namířit ke stehnu,
• přitlačit kolmo dostatečnou silou až do cvaknutí,
• ponechat v místě zabodnutí 10 s,
• odstranit autoinjektor a masírovat 10 sekund.

Dovednost v použití autoinjektoru je nutno nacvičovat opakovaně. Pro podání adrenalinu neexistují kontraindikace, a to ani u pacientů se srdečními chorobami: ischemická choroba srdeční, chlopenní vady, hypertenze, hypertyreóza a další. V případech těchto komorbidit hovoříme pouze o zvýšeném riziku výskytu možných nežádoucích účinků adrenalinu, ale v žádném případě o kontraindikaci.

Za určitých podmínek nemusí jedna aplikovaná dávka zajistit dostatečný účinek. Proto EMA (European Medicines Agency) a SÚKL doporučují vybavení pacientů dvěma baleními adrenalinového autoinjektoru, která by měl mít pacient vždy u sebe.

Dle doporučení EAACI a ČSAKI se jedná zejména o tyto situace:

• předchozí užití více než jedné dávky adrenalinu,
• předchozí téměř fatální anafylaxe,
• pokud je dávka v jednom autoinjektoru příliš malá z důvodu vyšší tělesné hmotnosti pacienta,
• současná přítomnost klinicky významné potravinové alergie (s výjimkou orálního alergického syndromu) a nestabilního nebo středně těžkého až těžkého perzistujícího astmatu,
• současná přítomnost onemocnění žírných buněk nebo zvýšení bazální koncentrace tryptázy,
• obtížná dostupnost lékařské péče, např. z geografických nebo jazykových důvodů.

Autoinjektor s obsahem adrenalinu 0,15 mg (150 μg) je určený pro děti vážící 7,5–25 kg, pacienti s hmotností nad 25 kg by měli užít autoinjektor s obsahem adrenalinu 0,3 mg (300 μg). Použití autoinjektoru s obsahem adrenalinu 0,5 mg (500 μg) se předpokládá u dospělého nemocného s anamnestickým údajem téměř fatální anafylaxe, s nutností opakované aplikace dávky 0,3 mg (300 μg) někdy v minulosti, s nadváhou či obezitou (BMI nad 30,0 kg/m2). Preskripci autoinjektoru má provést lékař, který propouští nemocného z akutní péče, není vázána na odbornost. Pacient by měl být o použití autoinjektoru řádně poučen, včetně praktického nácviku (edukační materiály, trenažér, zápis o nácviku do dokumentace).

Pacient, který prodělal systémovou alergickou reakci po bodnutí hmyzem, by měl být odeslán k vyšetření ke specialistovi v oboru alergologie/imunologie. Úkolem specialisty je detailně analyzovat anamnézu, provést testy na zjištění senzibilizace na základní alergenové složky jedu. Jsou prováděny kožní testy, optimálně s odstupem šesti týdnů po alergické reakci, a případně stanovení specifických protilátek typu IgE proti extraktu nebo složkám jedu. Testy jsou poměrně velmi citlivé, někdy však nedokáží spolehlivě odlišit původce reakce – vosu nebo včelu, k dispozici jsou i další doplňkové buněčné testy. Je pak vhodné pacienta podrobně informovat o vhodných preventivních specifických režimových opatřeních – jde o edukaci pacienta o možných okolnostech, při kterých hrozí zvýšené riziko bodnutí hmyzem, a poučení, jak se jim vyhnout. Patří sem zejména požívání sladkých, pro hmyz atraktivních nápojů a potravin v exteriéru, pobyt v kvetoucí květinové zahradě, práce se spadaným ovocem. Zejména u dětí je snaha omezit chůzi naboso v trávě, v lesích ve spadlých kmenech se mohou nacházet sršní hnízda. Cyklisté by měli používat helmy se síťkou ve ventilačních otvorech, ochranné pomůcky a oděv. Vosí hnízda ze zahrady a obytných budov mají být bezpečně odstraněna, komplikovaná může být snaha o omezení rizika bodnutí blanokřídlým hmyzem u včelaře.

Preventivní léčba alergie na jed hmyzu – alergenová imunoterapie

Alergenová imunoterapie jedem (venom immunotherapy – VIT) je nazývána cílenou, specifickou preventivní léčbou, jejímž přínosem je razantní snížení pravděpodobnosti, že při další expozici jedem se opět objeví závažná systémová alergická reakce. Účinnost VIT kolísá v rozmezí 77–84 procent pro jed včely a 91–96 procent pro jed vosy. Reziduální reaktivita má obvykle významně mírnější průběh než reakce původní. Mechanismus VIT je celkem podrobně prostudován, léčba negativně ovlivňuje reaktivitu B a T lymfocytů, zvyšuje potenciál regulačních T lymfocytů. Ovlivňuje taktéž přirozené lymfoidní buňky, současně snižuje reaktivitu efektorových buněk – bazofilních leukocytů. Při imunoterapii se časná fáze desenzibilizace objevuje poměrně záhy, během několika hodin. Indikací VIT je závažná systémová alergická reakce s průkazem senzibilizace proti relevantnímu jedu. Léčba spočívá v opakovaném subkutánním podávání vzrůstajících dávek léčebného alergenu až do dávky tzv. udržovací (iniciální fáze léčby). Existují protokoly této fáze s různou rychlostí vzestupu dávky. Po úspěšném dosažení maximální dávky alergenu se v pravidelných intervalech přibližně čtyř týdnů nadále opakovaně podává dávka udržovací, celková doba léčby je přibližně tři až pět let. Za těchto podmínek je dosaženo výše uvedené efektivity léčby, která perzistuje poměrně dlouhou řadu let. V případě nedostatečné efektivity alergenové imunoterapie je možno tuto udržovací dávku zvýšit, experimentální data ukazují, že pak se u těchto pacientů tolerance skutečně dosáhne. Studie ukazují, že protektivní efekt je významnější u léčby podávané pět let než u léčby kratší. V nedávné době prezentovaná metaanalýza účinnosti léčby popisuje, že VIT významně redukuje riziko těžké systémové alergické reakce (OR = 0,08; 95% CI 0,03–0,26), zlepšuje kvalitu života (risk diference 1,25), a může vykazovat cenovou efektivitu (cost effectiveness) u jedinců, kteří zažili opakované systémové reakce a mají sníženou kvalitu života. Použití VIT u dětských pacientů je rovněž velmi účinné, není však podávána dětem ve věku pod 10–12 let.

VIT je považována za bezpečnou, nežádoucí účinky jsou obvykle mírné – jedná se obvykle o časné alergické reakce, které vyžadují, aby pacient po aplikaci setrval ve zdravotnickém zařízení 30 minut po aplikaci alergenové vakcíny, kdy je možno případné komplikace řešit. Původně zvažované rizikové faktory nežádoucích účinků typu užívání inhibitorů ACE nebo betablokátorů se nezdají v současnosti významné, tendenci k vyššímu výskytu nežádoucích reakcí během léčby mají pacienti s velmi těžkou anafylaxí před léčbou a pravděpodobně skupina pacientů s vysokou hodnotou bazální tryptázy, alespoň u alergie na jed vosy.

Za dostatečnou dobu léčby tedy považujeme tři až pět let u mírných a středních systémových reakcí. Při přítomnosti rizikových faktorů, jako je např. extrémně závažná anafylaxe, systémová mastocytóza nebo elevace bazální tryptázy, je zvažována významně delší aplikace VIT. Bohužel nebyl dosud nalezen biomarker, který by spolehlivě vypovídal o navození tolerance u alergika po imunoterapii. Změny v koncentraci specifických protilátek nebo reaktivitě bazofilních leukocytů o tom vypovídají málo. Pouze k výzkumným účelům je určen expoziční test jedem za řízených podmínek.

Závěrem lze shrnout, že pacient s celkovou, systémovou alergickou reakcí na jed blanokřídlého hmyzu by měl být ošetřen kvalifikovaným zdravotníkem, zejména v případě závažné, těžké reakce se může jednat o obtížný, život zachraňující léčebný zásah. Tito nemocní by poté měli být vybaveni základním doporučením pro prevenci, bezprostředně vybaveni adrenalinovým autoinjektorem s přiměřenou edukací. Protože je dostupná účinná a bezpečná preventivní léčba, měli by být odesláni k vyšetření v oboru alergologie/imunologie, kde jim bude poskytnuta preventivní léčba – alergenová imunoterapie. Současná data o výskytu systémové alergické reakce po bodnutí blanokřídlým hmyzem a počty pacientů léčených alergenovou imunoterapií vypovídají o tom, že tato metoda není v dostatečném rozsahu indikována a využívána.

Zdroj: MT