Alirocumab, lidská monoklonální protilátka v biologické léčbě dyslipidémií

SOUHRN

Alirocumab je lidská monoklonální protilátka proti proproteinové konvertáze subtilisin/kexin typu 9 (PCSK9) – enzymu, který zvyšuje clearance cholesterolu a intenzivně snižuje jeho koncentraci v krvi v průměru o 50–60 %. Alirocumab dokáže významně snížit i sekundární cíle léčby dyslipidémií (non‑HDL cholesterol a apolipoprotein B). Dle všech dosud provedených klinických studií je patrno, že subkutánní podání alirocumabu dvakrát měsíčně je dobře tolerovaná a bezpečná léčba. Očekávají se výsledky morbiditně‑ ‑mortalitní studie o vlivu alirocumabu na kardiovaskulární příhody.

Klíčová slova: inhibitory PCSK9, hypercholesterolémie, lipidy, monoklonální protilátky

SUMMARY

Alirocumab is a human monoclonal antibody against the enzyme proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, which increases cholesterol clearance and reduces its blood concentration intensively about 50–60 % in average. It is also able to decrease secondary aims of lipid treatment (non‑HDL cholesterol and apolipoprotein B). Subcutaneously applied Alirocumab twice a month is very well tolerated and seems to be safe according to all clinical studies. Morbidity and mortality data concerning Alirocumab therapy and cardiovascular events are expected soon.

Key words: PCSK9 inhibitors, hypercholesterolemia, lipids, monoclonal antibodies

ÚVOD

Léčba dyslipidémií včetně hypercholesterolémie je nedílnou součástí snižování vysokého a velmi vysokého celkového kardiovaskulárního rizika jak v sekundární prevenci kardiovaskulárních onemocnění (KVO), tak i v jejich primární prevenci. Primárním cílem je vždy dosažení cílových hodnot LDL (low density lipoprotein, lipoproteiny o nízké hustotě) cholesterolu (ch). Přestože od poloviny devadesátých let 20. století docházelo k nárůstu indikace statinů v celém vyspělém světě včetně naší republiky, dosahování cílových hodnot LDL‑ch není uspokojivé. Prvním lékem volby jsou bezesporu statiny, o nichž existují dostatečné důkazy z velkých prospektivních intervenčních studií o tom, že významně snižují výskyt fatálních i nefatálních KV příhod i celkovou mortalitu.¹ Pokud jsou podávány ve vysokých dávkách, vedou k regresi aterosklerózy. I přes všechny tyto úspěchy nejsou statiny dostatečně využívány v klinické praxi. Důvodů je celá řada; přehnané obavy z nežádoucích účinků a nadhodnocování výskytu nežádoucích účinků (bolesti svalů a únava mají celou řadu příčin a těžko se odlišují od svalových bolestí provokovaných statiny), poddávkování statinů ze strany lékařů a nejhorší je špatná adherence našich nemocných k užívání statinů. V současné době vládne v naší společnosti atmosféra nevůle užívat statiny, k čemuž jistě přispěla negativní mediální kampaň a předávání nepravdivých negativních informací, které mají schopnost šířit se komunikačními médii mnohem intenzivněji než informace pozitivní a pravdivé.

Na druhé straně je třeba připustit, že mezi pacienty léčenými statiny se vyskytuje skutečná intolerance statinů v 5–10 %.² Také účinnost statinů, podobně jako u jiných léků, je individuální a porucha metabolismu lipidů je různě závažná, a proto často potřebujeme kombinaci statinů s jinými hypolipidemiky. Především kombinace s ezetimibem je velmi účinná v úpravě dyslipidémie i v prevenci výskytu KV příhod, jak prokázala nedávno studie IMPROVE‑IT.³ Také kombinace statinů s fibráty se doporučuje především u pacientů s diabetem a s aterogenní dyslipidémií (mírně zvýšené koncentrace triglyceridů [TG] a/nebo snížené koncentrace HDL [high density lipoprotein, lipoproteiny o vysoké hustotě] cholesterolu).⁴

Na obzoru jsou nová hypolipidemika – monoklonální protilátky proti enzymu označovanému jako proproteinová konvertáza subtilisin/kexin typu 9 – inhibitory PCSK9. V Evropě i v České republice jsou registrovány dva první přípravky: alirocumab (Praluent) a evolocumab (Repatha). Jejich velmi silný hypolipidemický účinek i jiná forma aplikace by mohly výrazně zlepšit současnou neuspokojivou situaci v léčbě dyslipidémií i v prevenci KVO. Informace o evolocumabu byly již opakovaně publikovány. Tento článek se věnuje alirocumabu, originálnímu léku, který je k dispozici pod názvem Praluent (vyrábí firma Sanofi).

MECHANISMUS ÚČINKU ALIROCUMABU

Enzym PCSK9 byl objeven v roce 2003 a o dva roky později byla objasněna jeho funkce. Bylo objeveno, že nemocní se zvýšenou aktivitou genu pro PCSK9 mají vysoké koncentrace cholesterolu a velmi vysoké KV riziko (jedna z forem familiární hypercholesterolémie). Naopak u nemocných s velmi nízkými koncentracemi cholesterolu v plazmě a s velmi nízkým výskytem aterosklerotických vaskulárních onemocnění bylo zjištěno, že mají genetický defekt pro enzym PCSK9, a tím jeho nedostatek. Úkolem enzymu PCSK9 je nasednout spolu s LDL částicí na LDL receptor na povrchu buněk (především jaterních) a indukovat rozpad LDL receptoru v jaterní buňce. Je známo, že LDL receptor dokáže mnohokrát recyklovat z nitra jaterních buněk na povrch. Je‑li v organismu málo PCSK9, LDL receptory mohou v klidu recyklovat a jejich počet se nesnižuje. Tak vznikl nápad, že pokud zablokujeme tento enzym protilátkou, můžeme zvýšit počet LDL receptorů, které budou vychytávat LDL částice z krve, a tím snížit koncentraci LDL‑ch v plazmě (obr. 1).

Je to tedy jednoduchý a velmi přirozený způsob, jak zvýšit recyklaci LDL receptorů, a proto se tato léčba monoklonálními protilátkami řadí mezi tzv. biologickou léčbu.

DÁVKOVÁNÍ A APLIKACE Alirocumab je lidská monoklonální protilátka IgG1 produkovaná rekombinantní DNA technologií. Má vysokou afinitu a specificitu k PCSK9. Zmíněné LDL receptory na povrchu buněk dokáží vychytávat nejen LDL částice, ale i remnanty VLDL (very low density lipoprotein, lipoproteiny o velmi nízké hustotě) částic bohatých na TG a remnantní cholesterol a lipoproteiny IDL (intermediate density lipoprotein, lipoproteiny o střední hustotě), a proto alirocumab dokáže snížit nejen koncentrace LDL‑ch, ale i TG, a tím sníží také sekundární cíle léčby dyslipidémií, tj. hodnoty non‑HDL‑ch nebo apolipoproteinu B (apoB). Alirocumab dokáže významně snížit i koncentraci lipoproteinu (a) (Lp(a)), i když tento mechanismus nebyl zatím dostatečně vysvětlen.

Alirocumab je připraven jako čirý bezbarvý až slabě žlutý roztok v jednorázovém předplněném peru nebo ve stříkačce s obsahem 75 mg nebo 150 mg alirocumabu v 1 ml injekčního roztoku. Aplikuje se dvakrát měsíčně podkožně do oblasti břicha, stehna nebo do horní části paže. Většinou se léčba zahajuje menší dávkou (75 mg) a u těžších hypercholesterolémií silnější dávkou (150 mg), případně se může dávka postupně titrovat. Maximální koncentrace je dosaženo za dobu 3–7 dnů po aplikaci. Biologická dostupnost léku je přibližně 85 %. Na základě populační farmakokinetické analýzy byl střední zdánlivý poločas alirocumabu 17–20 dnů. Na farmakokinetiku léku nemá vliv pohlaví ani věk.⁵

STUDIE S ALIROCUMABEM

Alirocumab byl sledován v rámci programu ODYSSEY v mnoha studiích u různých pacientů jak v monoterapii, tak i v kombinaci s jinými hypolipidemiky. Studie byly prováděny u pacientů s familiární hypercholesterolémií (FH) – ODYSSEY FH I, FH II, HIGH FH, u nemocných s intolerancí statinů – ODYSSEY ALTERNATIVE. Pacienti užívali alirocumab v monoterapii ve studii ODYSSEY MONO.

Za zmínku stojí dlouhodobá studie s názvem ODYSSEY LONG TERM, která trvala 78 týdnů. Bylo do ní zařazeno 2 341 pacientů s vysokým rizikem KVO a s hodnotami LDL‑ch 1,8 mmol/l a více, kteří byli léčeni statiny v nejvyšší tolerované dávce; někteří byli léčeni i dalšími hypolipidemiky. Pacienti byli randomizováni v poměru 2 : 1 k léčbě alirocumabem v dávce 150 mg dvakrát měsíčně nebo k podávání placeba. Léčba probíhala po 78 týdnů. Primárními sledovanými cílovými ukazateli byly změny vypočítaného LDL‑ch mezi vstupní hodnotou a hodnotou ve 24. týdnu léčby. Sekundárními cílovými ukazateli byly změny dalších lipidových parametrů, nežádoucí příhody i výskyt KV příhod, ke kterým došlo po první aplikaci alirocumabu až do doby deseti týdnů po poslední injekci alirocumabu.

Vypočítané hodnoty LDL‑ch se snížily do 24. týdne v průměru o 61 % ve skupině léčené alirocumabem oproti snížení o 0, 8 % ve skupině užívající placebo (p < 0,001) (obr. 2).

Cílové hodnoty LDL‑ch dosáhlo 79,3 % pacientů ve skupině léčené alirocumabem oproti 8 % pacientů, kteří cílové hodnoty dosáhli v placebové skupině (p < 0,001). Kromě změn koncentrací LDL‑ch došlo ve skupině léčené alirocumabem k významnému snížení hodnot non‑HDL‑ch v průměru o 51,6 %, apoB o 52,8 % a Lp(a) o 29,3 %. I když se nejednalo o mortalitní studii, byly sledovány KV příhody, které byly hodnoceny v post‑hoc analýze; ve skupině léčené alirocumabem se vyskytlo méně KV příhod (1,7 %) než ve skupině placebové (3,3 %); poměr rizik byl 0,52 (0,31–0,90); p < 0,02).⁶ Mortalitní studie s alirocumabem stále ještě probíhá (ODYSSEY OUTCOMES) a její ukončení se očekává v příštím roce.

Výsledky studií vycházejí velmi homogenně. Účinnost na snížení koncentrace LDL‑ch je při podávání alirocumabu vysoká. Dochází k 50–60% poklesu koncentrace LDL‑ch, koncentrace apoB klesá o 40–50 %; hodnota non‑HDL‑ch se snižuje v průměru o 50 %. Léčba alirocumabem vedla k významnému zvýšení počtu nemocných, kteří dosáhli cílových hodnot LDL‑ch (70 %). Účinnost alirocumabu nezávisí na výchozích hodnotách LDL‑ch, léčebný úspěch nastupuje po několikatýdenní léčbě.

SNÁŠENLIVOST A BEZPEČNOST ALIROCUMABU

Studie s alirocumabem prokázaly velmi dobrou snášenlivost léčby. Kromě zarudnutí kolem vpichu byly hlášené nežádoucí účinky zastoupeny stejně ve skupině léčené alirocumabem jako ve skupině léčené placebem. Léčba inhibitorem PCSK9 je proto hodnocena jako velmi dobře tolerovaná a bezpečná.⁵

INDIKACE A KONTRAINDIKACE ALIROCUMABU

Tato účinná monoklonální protilátka proti enzymu PCSK9 bude vhodná u pacientů s těžkou hypercholesterolémií typu familiární i nefamiliární FH nebo u pacientů se smíšenou dyslipidémií jako doplněk k dietním opatřením: v kombinaci se statinem nebo se statinem a s jinou hypolipidemickou léčbou u pacientů, u kterých nelze dosáhnout cílových hodnot LDL‑ch maximální tolerovanou dávkou statinů. Dalšími adepty pro léčbu alirocumabem budou pacienti s (velmi) vysokým KV rizikem s úplnou nebo s částečnou intolerancí statinů nebo pacienti, u kterých je podávání statinů kontraindikováno. Jedinou kontraindikací přípravku Praluent bude zatím přecitlivělost na léčivou nebo na pomocnou látku.⁵

ZÁVĚR

Alirocumab je originální inhibitor PCSK9, který dokáže intenzivně snížit koncentrace LDL‑ch, non‑HDL‑ch i Lp(a). Jeho výhodou je, že jsou k dispozici dvě různé dávky: 75 mg nebo 150 mg alirocumabu v předplněné injekční stříkačce nebo v peru. Po ukončení mortalitní studie ODYSSEY OUTCOMES dosáhne alirocumab očekávaných potřebných důkazů o kardioprotektivitě a pak se bude moci zařadit mezi nejúčinnější hypolipidemika nejen v léčbě dyslipidémií, ale i v prevenci KVO.

LITERATURA

1. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration, Baigent C, Blackwell L, et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta‑analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010;376:1670–1681.

2. Stroes ES, Thompson PD, Corsini A, et al. European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Statin‑associated muscle symptoms: impact on statin therapy – European Atherosclerosis Society Consensus Panel Statement on Assessment, Aetiology and Management. Eur Heart J 2015. doi.10.1093/eurheartj/ehv043

3. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2015;372:2387–2397.

4. Catapano AL, Graham I, De Backer G, et al. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. The Task Force for the Management of Dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J 2016. doi:10.1093/eurheartj/ehw272

5. Souhrn údajů o přípravku Praluent http://www.ema.europa.eu

6. Robinson JG, Farnier M, Krempf M, et al. ODYSSEY LONG TERM investigators. Efficacy and safety of Alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events. New Engl J Med 2015;372:1489–1499.

Zdroj: