Amlodipin v terapii kardiovaskulárních onemocnění
Koncem loňského roku přivítaly překrásné nové prostory Kongresového centra Zlín delegáty XXX. výroční konference SVL ČLS JEP. V bloku věnovaném vysokému krevnímu tlaku vystoupil i prof. MUDr. Jiří Widimský, CSc., vedoucí Centra pro výzkum, diagnostiku a léčbu hypertenze III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze. Jeho sdělení bylo věnováno současnému postavení blokátoru kalciového kanálu amlodipinu v terapii kardiovaskulárních onemocnění.
Amlodipin má dlouhý plazmatický poločas a trvání účinku, a jeho velkou výhodou je dostupnost celé řady mortalitních dat. „V posledních zhruba dvou letech se ukazuje, že variabilita krevního tlaku je samostatným rizikovým faktorem pro vznik cerebrovaskulárních a koronárních příhod a zdá se, že i pro fenomén ‚náhlé smrti‘. Mezi jednotlivými třídami antihypertenziv existují významné rozdíly ve schopnosti ovlivňovat tuto variabilitu,“ uvádí prof. J. Widimský.
Důležitá role variability krevního tlaku
Při retrospektivním pohledu na různé metaanalýzy zjišťujeme, že právě blokátory kalciových kanálů (BKK) nejvýrazněji tlumí zvýšenou variabilitu krevního tlaku (nejvýrazněji systolického – sTK) a týká se to jak jejich dihydropyridinové, tak i non‑dihydropyridinové podskupiny. To je podle prof. J. Widimského potenciálně výhodné – právě vztah mezi zvýšenou variabilitou sTK a rizikem cerebrovaskulárních příhod je velmi dobře dokumentován v experimentálních i klinických studiích. V podstatě tím může vysvětlovat i známou skutečnost, že BKK jsou ve srovnání s ostatními antihypertenzivy schopné významněji snižovat riziko vzniku cerebrovaskulárních příhod, a to nad rámec vlastního antihypertenzního účinku.
Poměrně dlouhý plazmatický poločas amlodipinu (35 až 50 hodin) bývá v běžné klinické praxi výhodou. Není žádnou výjimkou, že nemocní s hypertenzí si rádi vybírají něco jako „lékové prázdniny“, kdy svoje léčiva neužívají pravidelně nebo je z různých důvodů (dovolená, nečekané pracovní cestování apod.) neberou vůbec. „V tomto kontextu jsou nejpřesnější studie založené na 24hodinovém monitorování krevního tlaku. Jedna z nich si všímala nemocných, kteří pravidelně užívali amlodipin a pak vynechali dávku. Následně byl proveden 24hodinový monitoring a bylo zjištěno, že po vynechání dávky nedošlo k významnějšímu poklesu krevních tlaků. Překvapující výsledky zde ale přineslo dvoudenní vynechání amlodipinu – i v tomto případě byly odchylky od požadovaných hodnot krevního tlaku jen minimální,“ říká J. Widimský. To může být důležité kvůli ovlivnění rizika ischemické cévní mozkové příhody (iCMP). Je známo, že v časných hodinách (3. až 6. hodina ranní) může dojít u některých nemocných s arteriální hypertenzí kvůli nedostatečnému antihypertenznímu účinku k prudkému vzestupu krevního tlaku (TK), který může zvyšovat riziko vzniku iCMP. Amlodipin v tomto ranním období nadále působí a účinně tlumí ranní vzestup sTK i diastolického TK (dTK), v tomto smyslu jsou k dispozici data pro jeho originální molekulu.
Co říkají klinické studie
Studie TOMHS sledovala pacienty s mírnou hypertenzí (vstupní dTK < 100 mm Hg), jimž bylo podáváno 6 různých antihypertenziv, mj. alfa‑blokátor doxazosin. Účinnost amlodipinu byla po 4 letech trvání této studie prokazatelná – celých 83 % nemocných, kteří jej užívali, dosáhlo cílových hodnot dTK a drtivá většina z nich přitom zůstávala na počáteční dávce 5 mg/den.
Mortalitní studie VALUE zjistila, že v prvních 6 měsících terapie existuje diametrální rozdíl v antihypertenzní účinnosti ve prospěch amlodipinu při srovnání s valsartanem, čímž je zřejmě možné vysvětlit i nižší incidenci kardiovaskulárních (KV) komplikací v tomto časovém období právě ve skupině s amlodipinem. I ve studii ASCOT byl amlodipin v kombinaci s perindoprilem účinný a vedl k příznivému ovlivnění KV i celkové mortality v porovnání s kombinací atenolol + thiazid. Podstudie CAFE vysoce signifikantně potvrdila schopnost amlodipinu pozitivně ovlivňovat nejen periferní brachiální, ale i centrální TK, což podle prof. J. Widimského mohlo přispět k pozorovaným rozdílům mezi KV a celkovou mortalitou ve studii ASCOT. Data z této studie také hodnotila variabilitu sTK a dTK mezi jednotlivými návštěvami u lékaře a sledovala i rozdíly v maximálních hodnotách dosažených tlaků mezi jednotlivými léčebnými rameny. „Tato variabilita byla vyjádřena jako standardní směrodatná odchylka, což je nejjednodušší, ev. jako směrodatná odchylka, která reflektovala průměrný krevní tlak, což je ještě přesnější. Klinické hodnocení variability se opíralo o velký počet pacientů. Bylo potvrzeno, že nemocní, kteří užívali amlodipin, vykazovali podstatně nižší variabilitu sTK než pacienti, kteří byli randomizováni na beta‑blokátor atenolol,“ vypočítává J. Widimský.
Amlodipin u ischemické choroby srdeční
Cílem dvojitě slepé, placebem kontrolované studie PREVENT bylo demonstrovat zpomalení progrese aterosklerózy. Byly zde po dobu tří let hodnoceny aterosklerotické pláty při selektivní koronarografii a ultrasonograficky na karotidách, a byla sledována KV mortalita u normo‑ i hypertenzních pacientů (celkově téměř 1 000) s ischemickou chorobou srdeční (ICHS) léčených amlodipinem. Nemocní měli amlodipin nebo placebo a k tomu samozřejmě jinou antihypertenzní či hypolipidemickou terapii, které byly v obou ramenech srovnatelné. Bylo potvrzeno, že pacienti, kteří byli randomizováni na amlodipin, byli méně hospitalizováni pro nestabilní anginu pectoris, měli nižší potřebu revaskularizací (PTCA či aortokoronární bypass) a významně nižší výskyt KV příhod. Při posuzování možností ovlivnění aterosklerotických změn (snížení tloušťky intima‑medie) se ukázalo, že nemocní užívající placebo vykazovali nepochybnou progresi těchto změn, na rozdíl od skupiny s amlodipinem.
Do studie CAMELOT byli zařazeni nemocní s ICHS, kteří byli randomizováni buď na amlodipin, nebo na enalapril či placebo. Byli sledováni i pomocí koronarogra‑ fie s intravaskulárním ultrazvukem. Tento sofistikovaný přístup podle J. Widimského umožňuje měřit plochu lumen a aterosklerotických plátů, a přesně tak kvantifikovat strukturální změny v koronárním řečišti: „Ve výskytu progrese aterosklerotických plátů v koronárním řečišti byly pozorovány rozdíly mezi jednotlivými léčivy, nejnižší progrese byla pozorována u nemocných, kteří byli randomizováni na amlodipin. Tento lék je také velmi účinný u nemocných se stabilní či vasospastickou formou anginy pectoris, kde jeho přidání ke stávající terapii vedlo k významnému snížení výskytu záchvatů stenokardií, a to o celých 60 procent,“ uzavírá.
Zdroj: