Analýza japonsko‑americké větve paclitaxel plus carboplatina u nemalobuněčného Ca plic: hodnocení populační farmakogenomiky
SOUHRN
Cíl
Prozkoumat, zda populační farmakogenomika přispívá k rozdílům mezi výsledky léčby pacientů v klinických studiích provedených v Japonsku a Spojených státech amerických v případě podobného uspořádání studií, kritérií pro zařazení, stagingu a léčebných režimů.
Metody
Prospektivně jsme navrhli a provedli tři studie fáze III (Four‑Arm Cooperative Study, LC00‑03 a S0003) u pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic, z nichž každá obsahovala větev léčby kombinací paclitaxel plus carboplatina, společnou pro všechny studie. Genomická DNA byla získána od pacientů v LC00‑03 a S0003, kteří dostávali paclitaxel (225 mg/m2) a carboplatinu (plocha pod křivkou koncentrace‑čas, 6). Varianty genotypu CYP3A4, CYP3A5, CYP2C8, NR1I2‑206, ABCB1, ERCC1 a ERCC2 byly analyzovány pomocí pyrosekvenování nebo polymerázovou řetězovou reakcí (polymerase chain reaktion, PCR) délkového polymorfismu restrikčních fragmentů. Přežití pacientů bylo analyzováno pomocí Coxova modelu a pro analýzu odpovědí a toxických účinků byla použita logistická regrese.
Výsledky
Pozorované klinické výsledky obou japonských studií byly podobné a současně z hlediska přežití, neutropenie, febrilní neutropenie a anémie významně odlišné od výsledků americké studie. Mezi japonskými a americkými pacienty byl zjištěn významný rozdíl v distribuci genotypů CYP3A4*1B (p = 0,01), CYP3A5*3C (p = 0,03), ERCC1 118 (p < 0,0001), ERCC2 K751Q (p < 0,001) a CYP2C8 R139K (p = 0,01). Bylo pozorováno spojení genotypu CYP3A4*1B a přežití bez progrese (poměr rizik – hazard ratio, HR = 0,36; 95% CI 0,14–0,94; p = 0,04), a genotypu ERCC2 K751Q a odpovědi (HR = 0,33; 95% CI 0,13–0,83; p = 0,02). V případě neutropenie 4. stupně byl HR pro ABCB1 3425C3T 1,84 (95% CI 0,77–4,48; p = 0,19).
Závěr
Mezi japonskými a americkými pacienty byly pozorovány rozdíly v distribuci alel genů ovlivňujících dispozici paclitaxelu nebo opravu DNA. V této explorační analýze byla pozorována spojení dosažených výsledků pro CYP3A4*1B a ERCC2 K751Q. uvedený přístup používající společnou větev usnadňuje prospektivní hodnocení populační farmakogenomiky v případě předpokládaného vlivu etnických rozdílů na dispozici protinádorových léků.
J Clin Oncol 27:3540‑3546. © 2009 by American Society of Clinical Oncology
__________________________________________________________________________________________________________________
Časopis si můžete objednat e-mailem: predplatne@tribune.cz nebo na adrese: MEDICAL TRIBUNE CZ, Na Moráni 5, 128 00 Praha 2.
Zdroj: Journal of Clinical Oncology