Antiarytmika u fibrilace síní - používáme je správně?

Fibrilace síní představuje epidemiologicky závažný problém, zatěžující dnes ve všech vyspělých zemích velmi významně jak ambulantní, tak nemocniční zařízení. V USA se uvádí 2,5 milionu, v zemích Evropské unie nejméně 4,5 milionu postižených, přičemž incidence s prodlužujícím se věkem populace stále roste, a s tím i dopad na kvalitu života, morbiditu a mortalitu.

Jak správně volit léky k udržení sinusového rytmu

Platí především, že volba léčby musí být individualizována a musí vycházet z komplexního zhodnocení konkrétního pacienta, a dokonce respektovat i jeho preference. U významné části pacientů s fibrilací síní je dnes volena strategie ke kontrole srdečního rytmu nebo k udržení sinusového rytmu.

Před zahájením terapie je vždy třeba zodpovědět několik otázek:
* zda je tato léčba skutečně indikována;
* zda jsou vyloučeny reverzibilní faktory, jež se mohou na fibrilaci síní podílet (nekontrolovaná hypertenze, hyperthyreosa, abusus alkoholu atd.). Pokud jsou jasné indikace k obnovení a udržení sinusového rytmu, jaké jsou v současnosti možnosti výběru?

V Evropě dnes dominují amiodaron, propafenon, sotalol a flecainid

Společná doporučení Americké a Evropské kardiologické společnosti se shodují na tom, že u pacientů bez strukturálního srdečního postižení jsou preferovány flecainid, propafenon a sotalol, u nemocných s organickým postižením (ICHS, srdeční selhání, nízká ejekční frakce levé srdeční komory) pak amiodaron a u nemocných s dobře kontrolovanou hypertenzí bez výrazné hypertrofie levé komory opět výše zmíněná tři antiarytmika ze skupiny Ic a sotalol ze skupiny III.

Při hodnocení dosud provedených klinických studií porovnávajících jednotlivá antiarytmika, jejich dávkování a dosahované výsledky je důležité si uvědomit především to, jakou metodou je hodnocen dlouhodobý efekt léčby. Je totiž známo, že čím důkladnější a častější jsou kontroly, tím vyšší je detekce rekurencí fibrilace síní. A vezme-li se jako zlatý standard implantovaný kardiostimulátor, který by měl zachytit naprostou většinu epizod fibrilace síní, mají ostatní metody záchytnost podstatně nižší. Jako nejkvalitnější monitorace se jeví každodenní přenos EKG telefonem, dlouhodobější Holterova monitorace atd. Dnes jsou k dispozici i dlouhodobé implantabilní monitory, jež fungují buď automaticky, nebo jsou spouštěny pacientem.

Tyto metody jsou ovšem využívány především v klinických studiích, v každodenní praxi zatím nikoli.

Pokud jde o některé nové koncepce využití konvenčních antiarytmik, stojí za zmínku především:
* podávání antiarytmik v menších dávkách v kombinaci s tzv. antiremodelační terapií;
* renesance kombinace antiarytmik skupiny i s blokátorem kalciových kanálů (chinidin + verapamil) u pacientů bez strukturálního srdečního postižení;
* kombinace katetrizační ablace a antiarytmik - hybridní terapie;
* léčba jen v době symptomů (omezení na určitý typ nemocných, kteří spolehlivě rozpoznají vzniklou arytmii - strategie "tablety v kapse");
* cílená medikamentózní reverze po kardioverzi (snížení recidiv);
* zvýšení jednorázové dávky u chronicky léčených nemocných;
* individualizace volby a dávkování antiarytmik podle profilu farmakokinetiky konkrétního pacienta, v budoucnu i na základě farmakogenetických informací;
* využití sartanů k antiremodelační terapii (snížení výskytu nových fibrilací síní až o 33 %, potlačení recidiv).

Akceptovatelná je i taktika jednorázového podání bolusové perorální dávky propafenonu nebo flecainidu k ukončení přetrvávající nebo paroxysmální fibrilace síní mimo nemocnici (jak je obsažena ve společných doporučeních Americké a Evropské kardiologické společnosti), pokud jde o pacienty bez strukturálního srdečního onemocnění nebo převodní poruchy a pokud byl tento postup během hospitalizace ověřen jako účinný a bezpečný. Platí přitom, že cca 30 minut před podáním by měl být aplikován rychle působící beta-blokátor nebo blokátor kalciových kanálů.

Při podávání všech antiarytmik s výjimkou amiodaronu a propafenonu, které jsou vylučovány játry, je třeba větší pozornosti u pacientů s chronickou renální nedostatečností.

A vždy je též třeba myslet na riziko lékových interakcí, které j sou nejčastější příčinou nežádoucích účinků; pokud se na ně nemyslí, často se zbytečně dlouho a marně hledají jiné příčiny. Podání dalšího léku, pokud je induktorem nebo naopak inhibitorem příslušného cytochromového systému, významně ovlivňuje plazmatické koncentrace aplikovaných antiarytmik.

Důležitá je též skutečnost odlišné individuální metabolizace léků. Tzv. pomalí metabolizátoři na jedné a ultrarychlí metabolizátoři na druhé straně tvoří 5-10 % pacientů, mezi nimi je pak široká škála metabolizátorů různě rychlých, přičemž rozdíly mezi oběma krajnostmi jsou až desetinásobné. Do budoucna se proto počítá nejprve v klinických studiích a poté snad i v klinické praxi i s vyšetřováním farmakogenetickým.

Summa summarum:
* K udržení sinusového rytmu u nemocných s fibrilací síní, pokud nemají strukturální srdeční postižení, lze podávat propafenon, flecainid nebo sotalol; v jeho přítomnosti je preferován amiodaron.
* Výběr antiarytmika a jeho dávkování musejí být individualizovány dle celkové klinické situace, frekvence paroxysmů, symptomů, rizika nežádoucích účinků a konečně i dle spolupráce nemocného.
* Je třeba pečlivě kontrolovat efekt léčby a mít na mysli možnost nežádoucích účinků a výskyt lékových interakcí, pokud pacient užívá i další léky.
* Doporučuje se současně s klasickými antiarytmiky podávat beta-blokátor.
* Lze předpokládat, že v blízké budoucnosti budou k dispozici nová antiarytmika se selektivitou pro síňový myokard a bude se více uplatňovat antiremodelační terapie.
* Očekávat lze i další rozvoj nemedikamentózní léčby - katetrizačních ablací - a jejich kombinací s terapií medikamentózní (hybridní terapie).
* U pacientů dobře stabilizovaných na antiarytmické léčbě je nutno věnovat pozornost i léčbě antikoagulační a antitrombotické dle rizikového profilu pacienta.

Výběr a dávkování léků ke kontrole srdeční frekvence

Strategie kontroly frekvence komor u pacientů s permanentní fibrilací síní včetně nemocných se srdečním selháním má své opodstatnění hned v několika studiích, a je proto doporučována i ve společných doporučeních Americké a Evropské kardiologické společnosti. Protože prognóza nemocného s arytmií je určována především základním kardiálním onemocněním, je to to zásadní, co je třeba posuzovat a dle čeho se rozhodovat. Teprve pak následuje zhodnocení hemodynamické závažnosti arytmie, přítomnosti embolických komplikací apod. Přístup k jednotlivým pacientům musí být individuální - je třeba se řídit dle symptomatologie poruchy rytmu (nejčastěji palpitace, bušení, nepravidelnosti tepu, dušnost, ale jsou i pacienti zcela asymptomatičtí). Náhlá smrt při fibrilaci síní obvyklá není; je popisována pouze u pacientů se syndromem komorové preexcitace. Nejobvyklejší komplikací chronické fibrilace síní je cévní mozková příhoda.

Cílem strategie kontroly srdeční frekvence je ovlivnění symptomů (palpitace, nepravidelností tepu, dušnosti, ekvivalentu anginy pectoris), ale i ovlivnění prognózy a prevence tzv. tachykardické kardiomyopatie a tromboembolických komplikací.

Důležitou otázkou je hranice, k níž má kontrola srdeční frekvence směřovat.

Uvádí se, že v klidu by to mělo být pod 80 tepů/minutu, při zátěži střední intenzity pak méně než 110 tepů/minutu; tyto frekvence by měly být dostačující k prevenci rozvoje zmíněné tachykardické kardiomyopatie.

Které léky lze ke kontrole srdeční frekvence u nemocných s fibrilací síní indikovat?

Jsou to tři základní skupiny: digitalis, beta-blokátory (metoprolol, atenolol) a blokátory kalciových kanálů (verapamil, diltiazem). Uvádí se rovněž amiodaron, u něhož je však nutno dát pozor na nežádoucí účinky, a dromedaron, který však zatím není k dispozici v klinické praxi, a agonisté receptoru adenosinu A1, které jsou zatím ve vývoji. Nepřekvapí, že u nemocných se srdečním selháním se pro kontrolu srdeční frekvence preferují betablokátory, zatímco digitalis, verapamil a diltiazem by u těchto nemocných používány být neměly.

Nejdelší historii má digitalis (Withering, konec 17. století), současně však má některé nevýhody, jako je úzké terapeutické okno (digitalisová toxicita) a také to, že v monoterapii neovlivňuje srdeční frekvenci při zátěži. Charakteristické jsou i poruchy vidění (viz van Goghovo žluté období v důsledku digitalisové intoxikace). Studie DiG (Digitalis investigation Group) prokázala, že v rámci terapeutického okna je bezpečný, ovšem jen v dávce 0,86 ng/ml.

Beta-blokátory uvedl do klinické praxe J. W. Black v padesátých letech minulého století, nejprve pro léčbu anginy pectoris. Pak začaly být užívány v sekundární prevenci po infarktu myokardu, kde příznivě ovlivňují prognózu, stejně jako u srdečního selhání. Dnes se užívají v řadě indikací, čili j sou vhodné i pro nemocné s přidruženými chorobami. Vedle defibrilátorů jsou nejspolehlivější prevencínáhlé smrti, slouží k léčbě hypertenze, hypertrofické obstrukční kardiomyopatie a ovlivnění AV převodu a kontrole frekvence komor. Účinnější jsou více bradykardizující beta-blokátory, v prevenci jsou proto jednoznačně indikovány u pacientů s iCHS, ať už po infarktu nebo se stabilní námahovou anginou pectoris. Dopad na kardiovaskulární mortalitu u pacientů se srdečním selháním prokázala řada studií (metoprolol CR/XL: MERIT-HF; bisoprolol: CIBIS, CIBIS II, carvedilol: COPERNICUS). Beta-blokátory jsou tedy léky, které ovlivňují srdeční prognózu (ICHS, srdeční selhání, náhlá smrt), a pokud jde o srdeční frekvenci, zajišťují její kontrolu v klidu i při zátěži.

Otcem blokátorů kalciových kanálů je Fleckenstein (1964). Tvoří nehomogenní skupinu, přičemž k ovlivnění srdeční frekvence lze užít pouze skupinu verapamilovou a diltiazemovou. Studie prokázaly, že u akutních forem ICHS blokátory kalciových kanálů indikovány nejsou a jako léky první volby by se neměly podávat ani u chronických forem s výjimkou případů, kdy nejsou tolerovány betablokátory. Verapamil či diltiazem lze podat i v sekundární prevenci po infarktu, ale pouze u nemocných bez Q infarktu či srdečního selhání.

Perspektivním lékem je dronedaron, antiarytmikum analogické amiodaronu, avšak s velkou předností v tom, že nemá jodidovou skupinu, a tím nežádoucí účinky s ní spojené (plicní toxicita, oční postižení, poruchy funkce štítné žlázy, zvýšení jaterních testů). Řada studií (ATHENA, ERATO) ukázala, že je schopen kontrolovat srdeční frekvenci u nemocných s fibrilací síní (oproti placebu pokles o 11 tepů/min).

Sečteno a podtrženo: při rozhodování pro strategii kontroly srdeční frekvence u pacientů s fibrilací síní je nutný individuální přístup. Lékař musí především rozhodnout, zda bude usilovat o obnovu sinusového rytmu, nebo bude pokračovat ve strategii kontroly srdeční frekvence. Přitom je nutno zvážit typ poruchy, věk pacienta a především základní kardiální onemocnění. Optimální frekvence v klidu je pod 80, při zátěži pod 110 tepů/minutu. Z farmak jsou léky první volby beta-blokátory.

Optimální pro kontrolu srdeční frekvence při zátěži, ale i v klidu je kombinace digitalisu s beta-blokátorem a dále s nondihydropiridinovým blokátorem Ca kanálů, eventuálně zajištění trvalým kardiostimulátorem. Srdeční frekvence se hodnotí holterovskou monitorací či zátěžovým testem, stále je třeba myslet na prevenci tromboembolických komplikací.

Kardioverze fibrilace síní a farmaka zvyšující její účinnost

Různé typy kardioverze zahrnují kardioverzi elektrickou externí a interní (která se již téměř neužívá), chemickou medikamentózní, pomocí implantovaných přístrojů, přímou během kardiochirurgických výkonů a také spontánní verzi (k níž dochází poměrně často). Počátky kardioverze sahají až do roku 1889 (McWilliam), respektive 1920 (Batteli, Prevost), klinicky použitelná zařízení však vyvinuli až Beck (1940 - interní defibrilátor), Zoll (1955 - externí defibrilátor) a především B. Lown (1960 - stejnosměrný proud, synchronizace s vlnou r; 1962 - bifázický výboj). implantabilní přístroje pro kardioverzi se příliš neosvědčily, neboť vyžadují analgosedaci a nesplňují požadavek na kardioverzi bez lékařského dozoru. Byly také příliš drahé, a tak se v praxi tento postup využívá jen u implantabilních kardioverterů pro komorové arytmie. Další možností je transvenózní kardioverze prostřednictvím speciálního katetru, která je úspěšná, avšak technicky náročná. Platí, že kardioverze se dnes není třeba obávat ani u těhotných nebo u dětských pacientů.

Pokud jde o medikamentózní léčbu, vychází z poznatku, že fibrilace síní odráží mnohočetné okruhy, které mají rozdílnou délku a množství fibrilačních vln, přičemž mechanismus fibrilačních vln různé délky ovlivňuje vznik a udržení arytmie. To je důležité při úvaze o volbě léku. Pokud prodloužíme refraktorní periodu v sinovém myokardu, snížíme počet okruhů, prodloužíme délku vln a můžeme dosáhnout kardioverze zejména u pacientů s persistující fibrilací síní (to se týká antiarytmik iii. skupiny). Naopak blokátory Na kanálů zkracují vlny, ale také zkracují vlny u rotorů, které pak samy zaniknou neustálým zkracováním okruhu, po němž krouží. S tím souvisí i síňová remodelace u fibrilace síní; u krátkodobě probíhající arytmie dochází jen k funkčním změnám v iontových kanálech, zatímco u dlouhodobé fibrilace síní (až několik let) již dochází k nezvratným anatomickým změnám.

Podle existujících registrů je prokázána účinnost akutní kardioverze (efektivní do 24 hodin po podání) u dofetilidu, ibutilidu, flecainidu, propafenonu, amiodaronu a chinidinu (efektivní kardioverze do 24 hodin po podání). U nás se nejčastěji podává propafenon a amiodaron. Platí však bohužel, že nejméně ve 20 % případů jsou podávány nedoporučené beta-blokátory, digitalis a verapamil.

Z nových látek je třeba zmínit ibutilid, azimilid, dofetilid (studie EMERALD, SAFIRE), tedisamil, dronedaron (studie EURIDIS, ATHENA, DIONYSOS, ANDROMEDA) a experimentální lék vernakalant.

Zdroj: