Antikoagulační léčba u onkologických pacientů

„Onkologický pacient s tromboembolií vyžaduje ještě individuálnější přístup k antikoagulační terapii než pacient běžný. Musíme brát v úvahu nejen to, co víme o účinnosti a bezpečnosti zamýšleného antikoagulancia, ale také o typu a lokalizaci malignity, přítomnosti metastáz v mozku, komorbiditách, riziku lékových interakcí a preferencích nemocného,“ uvedla na XXX. výročním sjezdu České kardiologické společnosti v přednáškovém bloku České angiologické společnosti ČLS JEP doc. MUDr. Jana Hirmerová, Ph.D., z II. interní kliniky LF UK a FN Plzeň.

Pacienti s nádorovými onemocněními jsou ohroženi vznikem tromboembolie asociované s malignitou (cancer associated thrombosis, CAT), resp. její recidivou, zároveň však i vyšším rizikem krvácení při antikoagulační léčbě. Jak samotný maligní proces, tak onkologická terapie ovlivňují všechny tři složky Virchowovy triády (poškození cévní stěny, zpomalení toku krve, hyperkoagulační stav), a to poměrně složitými a mnohočetnými mechanismy.

Efektivita a bezpečnost NOAC

Ve vývoji antikoagulační léčby CAT se v roce 2003 stala přelomovou studie CLOT, která prokázala benefit preference nízkomolekulárního heparinu (LMWH) oproti warfarinu. „Onkologicky nemocní měli při použití dalteparinu méně recidiv, aniž by měli významně vyšší výskyt závažných krvácení,“ připomněla doc. Hirmerová s tím, že po nástupu přímých perorálních antikoagulancií (NOAC) byla u této populace provedena i klinická hodnocení s inhibitory aktivovaného faktoru Xa – konkrétně studie Hokusai VTE Cancer s edoxabanem, SELECT‑D s rivaroxabanem a CARAVAGGIO s apixabanem. Všechny prokázaly non‑inferioritu těchto NOAC oproti LMWH s ohledem na výskyt recidiv trombózy u pacientů s malignitami.

„Přesto si musíme být vědomi určitých specifik při jejich používání, ať už jde o riziko krvácení, nebo o omezený perorální příjem, nauzeu, zvracení či mukositidu u onkologicky nemocných. Z hlediska vstřebávání perorálně podávaných léčiv mohou být problémem různé stavy po resekci části trávicí trubice. Samostatnou kapitolu pak představují trombocytopenie, renální insuficience a interakce s protinádorovou terapií,“ naznačila doc. Hirmerová. Co se týká hemoragických příhod, ve studii Hokusai VTE Cancer byl u pacientů s nádory gastrointestinálního traktu (GIT) pozorován při léčbě edoxabanem vyšší výskyt krvácení z horní části GIT. Ve studii SELECT‑D měli nejvyšší riziko závažného krvácení po rivaroxabanu jedinci s karcinomem žaludku či jícnu, proto byly tyto diagnózy následně určeny jako vylučovací kritérium. Posléze byly při léčbě rivaroxabanem ve srovnání s LMWH častěji hlášeny klinicky relevantní nezávažné hemoragie, většinou z GIT či močového traktu.

„Aktualizovaná doporučení velkých mezinárodních společností, jako jsou American Society of Clinical Oncology nebo American Society of Hematology, reflektují nová data a doporučují NOAC dokonce jako první volbu nebo jako alternativu LMWH pro krátkodobou léčbu, to znamená tři až šest měsíců. Zdůrazňují přitom vyšší riziko závažného krvácení zejména z gastrointestinálního, případně urogenitálního traktu. Pro dlouhodobou terapii, trvající déle než šest měsíců, je možné i použití warfarinu,“ konstatovala doc. Hirmerová.

Trombocytopenie, lékové interakce a jiné komplikace

Jak dále uvedla, onkologické pacienty často trápí trombocytopenie, která však neznamená snížené riziko recidivy tromboembolie. Nedávno byla vytvořena praktická doporučení (Falanga et al., TH Open 2021), jak postupovat, je‑li koncentrace trombocytů:

• alespoň 50 × 10⁹/l a pacient je bez známek krvácení, pak lze volit plnou antikoagulaci;
• pod 50 × 10⁹/l a pacient má akutní tromboembolii (< 30 dní), pak lze podat koncentrát trombocytů plus plnou antikoagulaci;
• pod 50 × 10⁹/l a pacient má subakutní tromboembolii, distální hlubokou žilní trombózu, subsegmentální plicní embolii nebo katetrovou trombózu, pak lze použít LMWH v redukované dávce;
• pod 25 × 10⁹/l, pak je vhodné přerušení antikoagulační léčby.

„Nicméně je třeba zdůraznit, že data o použití NOAC u jedinců s trombocytopenií pod 50 × 10⁹/l chybějí,“ komentovala doc. Hirmerová. Například hematologické malignity, které bývají spojeny se závažnou trombocytopenií, mají v randomizovaných klinických studiích zaměřených na léčbu CAT pomocí NOAC jen velmi malé zastoupení. Obdobné je to i se zastoupením onkologických pacientů s těžkou renální insuficiencí, přičemž je doporučeno, že při clearance kreatininu pod 30 ml/min/1,73 m² je možné podat buď nefrakcionovaný heparin s převodem na warfarin, ev. LMWH s adjustací dávky podle anti‑Xa.

„Víme rovněž, že i onkologicky nemocní mohou mít extrémní odchylky hmotnosti – nejen ve smyslu kachexie, ale i morbidní obezity,“ poznamenala dále přednášející a upozornila v této souvislosti na recentní doporučení pro léčbu NOAC u obézních jedinců s tromboembolickou nemocí (Martinová et al., Journal of Thrombosis and Haemostasis 2021). U pacientů s BMI nad 40 nebo s hmotností nad 120 kg je možné pro terapii žilní tromboembolie využít rivaroxaban či apixaban ve standardních dávkách, warfarin podle INR, LMWH podle hmotnosti nebo fondaparinux, přičemž adjustace dávky NOAC se neprovádí.

Jiným významným tématem jsou možné interakce antikoagulancií – jak warfarinu, tak NOAC – s protinádorovou léčbou. „Na tuto komplikaci musíme myslet, a hrozí‑li závažná interakce ovlivňující bezpečnost či účinnost antikoagulace, měli bychom raději preferovat LMWH,“ uvedla doc. Hirmerová s tím, že mezi léky potenciálně ovlivňující účinnost a bezpečnost NOAC patří mj. paklitaxel, bicalutamid, enzalutamid, některé inhibitory tyrosinkinázy nebo abirateron. Velké obavy s ohledem na riziko intrakraniálního krvácení pak vzbuzuje antikoagulační léčba u pacientů s malignitami CNS – ať již primárními, či metastázami. „Bohužel, právě tito nemocní mají vysokou incidenci tromboembolické nemoci, okolo dvacet až třicet procent,“ podotkla přednášející a dodala, že i v této podskupině onkologických pacientů je nedostatek dat s NOAC.

Jak řešit recidivu trombózy navzdory antikoagulaci?

Pokud se týká CAT a extenze antikoagulační terapie, po šesti měsících by měla pokračovat především u pacientů s metastatickým onemocněním nebo pokračující chemoterapií. Nutné je vždy individuální posouzení přínosů a rizik, tolerability, preferencí nemocného a aktivity nádoru. Indikovat lze LMWH, NOAC, případně i warfarin.

Závěrem se doc. Hirmerová zmínila o rizikových faktorech a příčinách vzniku recidivy CAT navzdory antikoagulační léčbě. Důvodem mohou být některé lokalizace nádoru (mozek, plíce, ovaria, pankreas, myeloproliferace či myelodys­pla­zie), pokročilá stadia nebo určité histologické typy (adenokarcinom). Dále to může být non‑compliance pacienta, nesprávné dávkování nebo přechodné vynechání antikoagulancia apod. Jak tedy v takovém případě postupovat? Pokud je pacient léčen NOAC, pak je možný přechod na LMWH. Při terapii warfarinem a neúčinném INR by měla být snahou úprava dávky, při účinném INR lze přejít na LMWH. Jestliže pacient dostává LMWH, je opět potřeba upravit dávkování. Recidivující plicní embolii, i přes adekvátní antikoagulační léčbu, lze ev. řešit implantací filtru do dolní duté žíly (Piran et al., Thrombosis Research 2018).