Antikoagulační terapie ve specifických situacích

Nová perorální antikoagulancia (NOAC) představují ve většině indikací minimálně stejně účinnou a bezpečnější alternativu k warfarinu. V běžné klinické praxi je ale namístě zhodnotit celou řadu faktorů a optimalizovat terapii konkrétnímu pacientovi na míru. Použití antikoagulační terapie ve specifických situacích bylo věnováno sympozium v rámci XXX. výročního sjezdu České kardiologické společnosti. Tuto část programu podpořila společnost Boehringer Ingelheim. „Podávání antikoagulační terapie reálným pacientům s fibrilací síní (FS) zhodnotila dlouhodobá registrová studie GLORIA‑AF. Riziko velkého krvácení bylo u pacientů užívající dabigatran nižší o 39 procent ve srovnání s těmi, kteří dostávali antagonisty vitaminu K (VKA), riziko úmrtí z jakékoli příčiny bylo sníženo o 22 procent, riziko cévní mozkové příhody (CMP) nebo infarktu myokardu (IM) přitom bylo srovnatelné,“ otevřel prof. MUDr. Jan Václavík, Ph.D., z LF OU a FN Ostrava.

Předností globálního, prospektivního registru GLORIA‑AF je zařazení velkého množství (n = 21 591) konsekutivních neselektovaných pacientů z 38 států. Mezi zúčastněná centra patřila pestrá paleta praktických lékařů, ambulantních specialistů, menších i fakultních nemocnic a dalších pracovišť. Registr tak poskytuje data o reálných, každodenních nemocných. „Většina pacientů měla vysoké riziko CMP s průměrným skóre CHA₂DS₂‑VASc 3,2 a nízké riziko velkého krvácení s průměrným HAS‑BLED 1,4. Dabigatran užívalo 3 839 pacientů, VKA 4 836 a rivaroxaban a apixaban shodně 4 505 nemocných. Jednotlivé léky byly srovnávány ve vyvážených skupinách na základě propensity skóre. Pacienti, kteří užívali dabigatran, měli již zmíněně o 39 procent nižší riziko velkého krvácení a o 22 procent nižší celkovou mortalitu. Dabigatran se ale jevil bezpečnější i ve srovnání s rivaroxabanem, pacienti vykázali o 41 procent nižší riziko velkého krvácení, statisticky srovnatelná byla incidence CMP, IM nebo celková mortalita. Při srovnání s apixabanem byly sledované klinické parametry statisticky vyrovnané. Studie GLORIA‑AF tak potvrdila výsledky registrační studie dabigatranu RE‑LY v běžné klinické praxi. Právě v RE‑LY vykázal dabigatran jako jediné NOAC nejenom non‑inferioritu, ale dokonce superioritu v prevenci iCMP ve srovnání s warfarinem.“

Antikoagulace a onemocnění ledvin

Antikoagulační léčbě u podskupiny pacientů s onemocněním ledvin se věnoval MUDr. Jan Vachek z Kliniky nefrologie 1. LF UK a VFN v Praze a Klatovské nemocnice. Pacienti s chronickým onemocněním ledvin (CKD) mají zvýšené riziko FS a komplikací s ní asociovaných. U pacientů s těžkým CKD G5 jsou přísně vzato k dispozici jen dvě možnosti – warfarin a nefrakciovaný heparin. Tato situace je značně limitující, a to především proto, že warfarin je u pacientů s CKD velmi rizikový lék. Kromě potíží se setrváním v terapeutických hodnotách INR a s tím spojeného rizika krvácení včetně intrakraniálního nebo nedostatečné účinnosti je to především možnost rozvoje warfarinem indukované nefropatie, která je pravděpodobně mnohem častější, než se původně soudilo. Jedná se o náhlé zhoršení renální funkce s histologickým korelátem krvácení do glomerulů a přítomností erytrocytárních válců v tubulech. Tento typ nefropatie může být sice velmi nenápadný, vede ale k dalšímu snižování ledvinné funkce. Vyšetření moči je bohužel prováděno spíše méně často, warfarinem indukovaná nefropatie tak může být snadno přehlédnuta. Warfarin dále pravděpodobně inhibicí karboxylace MGP‑1 způsobuje cévní kalcifikace, které kromě obecně nepříznivého vlivu na kardiovaskulární systém mohou technicky znemožnit transplantaci ledviny. Zvýšené kalciové skóre se při warfarinizaci objevuje hlavně právě u pacientů s porušenou funkcí ledvin, vzácné není ale ani u těch, kteří mají funkci ledvin normální nebo jen lehce sníženou. Kalcifikace jsou difuzní, dochází k polyvaskulárnímu poškození v koronárním řečišti, magistrálních tepnách mozku i tepnách dolních končetin. Riziko a míra kalcifikací stoupá s délkou užívání warfarinu. Závažnou komplikací na úrovni malých tepen a tepének s vysokou mortalitou je potom kalcifylaxe neboli kalcifikující uremická arteriolopatie. Další nežádoucí účinky warfarinu při CKD zahrnují kožní nekrózy nebo vyšší riziko závažných lékových interakcí. „Ve světle těchto zjištění je třeba se zamyslet nad tím, zda neuvolnit omezení pro použití NOAC ve skupině nemocných s CKD G5, respektive látky nasadit off label po individuálním posouzení benefitu a rizika. Obzvláště nepříznivou volbou je warfarin také u dialyzovaných pacientů, u kterých je warfarinizace omezeně účinná a velmi riziková, s NOAC jsou ovšem jen omezené zkušenosti. Pro optimalizaci antikoagulační léčby v této skupině budou potřeba další data, již teď ale je namístě jednoznačně preferovat NOAC před warfarinem u pacientů s méně pokročilým onemocněním ledvin. U nemocných s CKD G3 jsou totiž minimálně stejně účinná, ale zatížena nižším rizikem krvácení. Ve srovnání s warfarinem by NOAC mohla zpomalovat rychlost progrese renální insuficience, a tím nepřímo snižovat kardiovaskulární mortalitu,“ komentoval.

MUDr. Vachek ilustroval své sdělení kazuistikou 69letých dvojčat s polycystickým onemocněním ledvin. Paní K. byla ve stadiu CKD G3a s eGFR 52 ml/min/1,73 m² s podílem kardiorenálního syndromu. Od roku 2016 užívala pro FS nejprve warfarin, poté pro labilní INR zaměněn za dabigatran v postupně redukované dávce pro onemocnění ledvin, v té době ještě pojišťovny v první linii NOAC nehradily. Na této léčbě byla funkce jejích ledvin stabilní až do roku 2020, kdy podstoupila endoprotézu kyčle, v rekonvalescenci upadla a přivodila si periprotetickou zlomeninu s významnou hemoragií. Pro incipientní hemoragický šok byla přijata na lůžko intenzivní péče. Vzhledem k tomu, že užívala jediný NOAC s dostupným specifickým antidotem, bylo možné podat idarucizumab s dobrou kontrolou krvácení a provést chirurgickou revizi. Tento inzult způsobil akutní renální insuficienci typu acute‑on‑chronic, která se ale s adekvátní léčbou upravila a pacientka byla propuštěna s eGFR na výchozích hodnotách. Letos se stále stabilní renální funkcí podstoupila CT koronarografii k vyloučení ICHS s nálezem nízkého kalciového skóre 152 bez nutnosti koronární intervence. V kontrastu s touto kazuistikou potom stojí její sestra, paní A. Ta trvale žila v zahraničí a údaje o jejím klinickém stavu nejsou kompletní, také u ní ale byla indikována antikoagulační léčba pro FS, v zahraničí dostala VKA. Ještě v roce 2018 měla sérovou koncentraci kreatininu 220 µmol/l. Bohužel i ona prodělala závažný inzult s nutností intenzivní péče, v roce 2020 se nakazila virem SARS‑CoV‑2 s rozvojem multiorgánového selhání, zhroucením ledvinné funkce a nutností náhrady funkce ledvin. Po třítýdenní hospitalizaci byla propuštěna a během krátké doby byla zahájena ambulantní dialyzační léčba. V srpnu loňského roku byla vyšetřena v transplantační poradně, transplantace ale byla kontraindikována pro nález masivních kalcifikací pánevních tepen. V současnosti je stále na hemodialýze v nedobrém klinickém stavu, opakovaně zaznamenala tranzitorní ischemické ataky a je odkázána na trvalou ošetřovatelskou péči.

Nefrologickým antikoagulovaným pacientům se věnovala databázová analýza Yao et al. v Journal of the American College of Cardiology z roku 2017, která sledovala vliv dabigatranu, apixabanu, rivaroxabanu a warfarinu na renální parametry. Sdružená analýza všech NOAC vůči warfarinu ukázala, že méně často způsobovaly více než 30% snížení eGFR (HR = 0,77), zdvojnásobení sérové koncentrace kreatininu (HR = 0,62) a AKI (HR = 0,68). Dabigatran byl oproti warfarinu spojen s nižší incidencí snížení eGFR a AKI, zatímco pacienti léčení apixabanem vykazovali přítomnost negativních renálních parametrů statisticky stejně často jako ti, kteří užívali warfarin. „Pacienti léčení NOAC trpěli méně často negativními renálními parametry díky vyvarování se warfarinu na jedné straně a užívání NOAC na straně druhé. Například nefroprotektivní efekt dabigatranu je pravděpodobně zajištěn komplexním vlivem na snížení cévního zánětu, oxidačního stresu a stabilizace plátů,“ doplnil MUDr. Vachek.

Antikoagulace a riziko neurologických komplikací

O použití NOAC u pacientů v riziku neurologických komplikací mluvil prof. MUDr. Daniel Šaňák, Ph.D., z komplexního cerebrovaskulárního centra LF UP a FN Olomouc. „Nejčastější dva problémy antikoagulovaných nemocných jsou ischemická CMP (iCMP) a intrakraniální krvácení. I přes to, že antikoagulační látky mají svá rizika, je podle letošní analýzy na téměř 60 000 pacientech Komen et al. z European Heart Journal léčba NOAC spojena s klinickým benefitem ve smyslu redukce rizika iCMP (HR = 0,84) i u nemocných s FS s velmi nízkým rizikem (maximálně 1 rizikový faktor mimo pohlaví), hemoragické příhody častější nebyly. Naopak někdy do jisté míry alibisticky nasazovaná antiagregační léčba byla ve smyslu redukce iCMP s absencí medikace srovnatelná,“ sdělil a pokračoval: „Samozřejmě i pacienti s antikoagulační léčbou mohou iCMP prodělat, příčinou jsou non‑compliance, příliš nízká dávka, komorbidity a další faktory. Riziko iktu je dle klinických studií na warfarinu 1,1–5,0 procenta ročně, na NOAC potom 0,9–1,4 procenta, v reálné praxi ale výrazně vyšší. Nejsilnější rizikový faktor je přitom věk, takže přístup, kdy je starším nemocným ze strachu z krvácení léčba odpírána, je chybný. I oni totiž z antikoagulace ve většině případů profitují. Podle dat ze Stockholmského registru, čítajícího více než 100 000 pacientů, byla mortalita nemocných s FS a antikoagulačním lékem 17,6 procenta, bez léčby potom 26,3 procenta a na samotné antiagregaci dokonce 29,8 procenta. Tento efekt přetrval i po statistické úpravě na další rizikové faktory,“ popsal.

Vzhledem k tomu, že i moderní antikoagulační léčba riziko iCMP pouze snižuje, zdůraznil prof. Šaňák stěžejní výhodu dabigatranu. Tou je možnost reverze jeho účinku monoklonální protilátkou idarucizumabem. „Většina nemocných s iCMP, kteří dorazí do nemocnice v terapeutickém okně, je v současnosti léčena intravenózní trombolýzou. Tu ale nelze podat při warfarinizaci a INR nad 1,7 a u pacientů, co užili NOAC v posledních 48 hodinách, respektive nemají specifické detekční testy pro příslušnou molekulu v normě. Výjimkou je právě dabigatran ve spojení s idarucizumabem. V praxi situaci na našem pracovišti řešíme tak, že přijede‑li dabigatranem antikoagulovaný pacient s iCMP, dostane po potvrzení diagnózy intravenózně antidotum, odebere se kontrolní laboratoř k analýze krevní srážlivosti a bez čekání na výsledek následuje okamžité podání trombolýzy. Na základě sledování 13 reálných českých pacientů řešených tímto postupem mezi roky 2016–2018, publikovaného v časopise Journal of Stroke and Cerebrovascular Disease, byly aktualizovány také doporučené postupy České neurologické společnosti. Adekvátnost uvedeného algoritmu potvrdila metaanalýza Frol et al. z roku 2021, ve které bylo zařazeno celkem 251 nemocných. Jednalo se o velmi efektivní léčbu, míra intrakraniálního krvácení se u antikoagulovaných nemocných s dabigatranem, kteří dostali idarucizumab, nelišila od pacientů bez antikoagulační terapie. V současných doporučeních European Stroke Organisation tak došlo ke konsensu osmi z devíti expertů podpořit uvedený postup. Expertní konsensus má sice nízkou hladinu evidence, v tomto případě je ale provedení randomizované klinické studie z etických důvodů v podstatě nemožné,“ zamyslel se.

Druhou závažnou klinickou situací, které se prof. Šaňák věnoval, je problematika intrakraniálního krvácení u antikoagulovaných nemocných. Ti mají v tomto smyslu obecně vyšší riziko oproti pacientům užívajícím antiagregaci, zejména jsou‑li starší, s komorbiditami nebo pokud již CMP prodělali v minulosti. „V již zmiňovaném Stockholmském registru utrpělo hemoragickou CMP (hCMP) přes 3 000 nemocných. Nejnižší tříměsíční mortalitu vykázali pacienti na NOAC (26,4 %), naopak nejvyšší ti, co užívali antiagregancia (37,0 %), po adjustaci na rizikové faktory narostlo riziko i u těch, co užívali VKA. Podle jiné práce Tsivgoulis et al. z roku 2017 zaznamenali pacienti léčení NOAC menší velikost hematomu při hCMP a nižší pravděpodobnost těžkých následků. K podobným závěrům došla také práce RE‑SPECT ESUS, ve které byli pacienti s kryptogenní iCMP v sekundární prevenci randomizováni buď k dabigatranu, nebo k ASA. I zde se dabigatran ukázal jako velmi bezpečný, i tito velmi rizikoví nemocní v obou skupinách měli srovnatelnou incidenci intrakraniálního krvácení,“ komentoval prof. Šaňák a dodal: „V sekundární prevenci CMP jsou tak NOAC jistě léky volby. Z pohledu klinických neurologů je vhodné preferovat látku s dostupným antidotem, neboť právě neurologové potom řeší situaci, kdy s iCMP k potenciálnímu podání trombolýzy přichází antikoagulovaný pacient, respektive kdy přichází antikoagulovaný pacient s hCMP. Rozsah intrakraniálního krvácení je samozřejmě po podání antidota nižší a zároveň je okamžitě možné provádět neurochirurgické intervence, což má podle studie RE‑VERSE AD vliv na snížení 30denní mortality o více než 50 procent. Požadavek na dostupnost antidota splňuje v současné době jen dabigatran,“ dodal prof. Šaňák.

Antikoagulace u dětí a mladistvých

Podávání antikoagulační léčby u dětí a mladistvých z pohledu angiologa rozebrala doc. MUDr. Debora Karetová, CSc.: „Na rozdíl od dospělých je u dětí naprostá většina trombóz vyprovokovaných, nejčastěji u hospitalizovaných pacientů kvůli cévnímu přístupu, případně onkologické léčbě. Další rizikové faktory tvoří infekce, trombofilie, trauma, chirurgická léčba nebo antifos­folipidový syndrom. To byl také případ naší pacientky ročník 1998, která trpí komplexním autoimunitním postižením uzavřeným nakonec jako juvenilní idiopatická artritida. Pacientka opakovaně užívala kortikosteroidy, nyní je léčena adalimumabem a metotrexátem. Na angiologickou kliniku se dostala pro ataku žilní trombózy v 10 letech. V rámci sekundární prevence venózního tromboembolismu (VTE) užívala nejprve LMWH a warfarin, poté byla antikoagulační léčba vysazena. Bohužel evidentně zvýšené riziko VTE při aktivní autoimunitě přetrvávalo a v 17 letech došlo k další trombotické příhodě s pravostrannou ileo‑femoro‑popliteální flebotrombózou s nepřímými známkami okluze i levostranných pánevních žil, tentokrát s reziduálním posttrombotickým syndromem při nedostatečné rekanalizaci pánevního řečiště. V té době již byla registrována pro děti i NOAC, nejprve užívala rivaroxaban, ale léčba byla přerušena pro významnou menoreu. Po záměně za dabigatran došlo k mírnému zlepšení gynekologického krvácení, látka má ale především specifické antidotum pro případ, že by krvácení nešlo kontrolovat. Pacientce bude doporučeno antikoagulaci užívat po celou dobu, po kterou bude trvat autoimunitní postižení,“ uvedla a dodala: „Limitací antikoagulační léčby u dětí je jen omezená dostupná literatura. Pro sekundární prevenci VTE se nabízí například práce Brandko et al. z roku 2020 z časopisu Blood. Podle ní lze dabigatran použít u dlouhodobě léčených dětí v sekundární prevenci při perzistenci rizik vzniku venózního tromboembolismu (VTE) s dobrým bezpečnostním profilem, velké krvácení postihlo jen 1,5 procenta ze 203 zařazených pacientů. Účinnost přitom byla velmi dobrá, rekurence VTE se vyskytla jen u 1,2 procenta souboru,“ doplnila.