Anti‑PD‑1 léčba dlouhodobou nadějí pro pacienty s Hodgkinovým lymfomem
Od 1. září 2018 je v ČR schválena úhrada nivolumabu jako monoterapie v indikaci recidivujícího nebo rezistentního klasického Hodgkinova lymfomu (R/R cHL) po autologní transplantaci kmenových buněk a léčbě brentuximab vedotinem. Na tuzemský trh však byla tato plně humánní IgG4 monoklonální protilátka blokující PD‑1 uvedena již v srpnu 2015. O tom, jak si nivolumab v terapii HL stojí v dlouhodobých datech ze studií i v klinické praxi, se mohli dozvědět účastníci satelitního sympozia společnosti Bristol‑Myers Squibb, jež bylo součástí odborného programu I. českého hematologického a transfuziologického sjezdu v Praze.
Protože se nivolumab s úspěchem využívá u nemocných s melanomem, nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) či renálním karcinomem, věnoval se úvodem setkání prof. MUDr. Jindřich Fínek, Ph.D., přednosta Onkologické a radioterapeutické kliniky LF UK a FN Plzeň, nejprve anti‑PD‑1 terapii jako (r) evoluci v léčbě solidních nádorů. Připomněl, že nádorová tkáň je velmi heterogenní a obsahuje i buňky imunitního systému, přičemž typ lymfocytárního infiltrátu výrazně rozhoduje o dalším osudu pacientů. „Pokud bychom si jako příklad vzali metastatický melanom, zjistíme, že jedinci s difuzním infiltrátem, zejména s vyšší hustotou CD8+ buněk, mají několikanásobně delší přežití oproti těm bez imunitního infiltrátu nebo s infiltrátem lokalizovaným jen v okolí cév. Dokonce i u tak prognosticky nepříznivého tumoru, jakým je ovariální karcinom, se zase ukazuje, že přítomnost intratubulárních T buněk je asociována s výrazně lepší prognózu a delším přežitím bez ohledu na rozsah onemocnění,“ komentoval prof. Fínek.
Jak dále zdůraznil, první imunoonkologické studie vnesly do léčby solidních tumorů překvapení, a to v podobě fáze plató na křivkách přežití. „Pro hematology není tento cíl ničím novým, neboť jej dosahují poměrně často. Nicméně u solidních nádorů byl obvyklý tvar křivek přežití po podání chemoterapie či cílené léčby úplně jiný. Dosahovali jsme sice statisticky významného rozdílu v mediánu celkového přežití, ale po 18 měsících se rozdíl v porovnání s nejlepší podpůrnou péčí stíral,“ vysvětlil prof. Fínek. S příchodem imunoterapie však také u solidních nádorů dochází k tomu, že pacienti přežívají dlouhodobě i bez léčby – v případě maligního melanomu je to zhruba 20 procent jedinců léčených anti‑CTLA‑4 monoklonálními protilátkami, a dokonce okolo 40 procent léčených anti‑PD‑1 monoklonálními protilátkami, které blokují negativní signalizaci přes PD‑1, resp. PD‑L1 a posilují aktivitu T buněk.
K přípravkům s tímto mechanismem účinku se řadí nivolumab, jenž výrazně zlepšuje přežití nemocných u mnoha solidních tumorů, ať už jde o metastatický melanom, renální karcinom, nádory hlavy a krku, či o skvamózní i neskvamózní NSCLC. „Dnes má de facto vyčleněno postavení druholiniové léčby, vyjma melanomu, jeho tažení do předních linií je ovšem zřetelné a těšíme se na to, kdy budeme moci nivolumab využívat u všech uvedených diagnóz v linii první,“ konstatoval prof. Fínek s tím, že v EU je nivolumab rovněž schválen pro léčbu HL. Ten je z hlediska dosažení míry léčebných odpovědí (ORR) jasným vítězem, neboť ORR se pohybuje mezi 65–80 procenty, zatímco u solidních tumorů je to mezi 40–50 procenty.
Proč je anti‑PD‑1 terapie u HL tak efektivní?
A právě dlouhodobá klinická data nivolumabu v léčbě HL v dalším vystoupení prezentoval prof. MUDr. Marek Trněný, CSc., přednosta I. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze. „Víme, že i u Hodgkinova lymfomu platí, že jedním ze základních mechanismů progrese nádoru je vymknutí se z imunitní kontroly. Jednou z cest, jak zlepšit výsledky léčby, je proto aktivace imunitního systému, třeba s využitím anti‑PD‑1 terapie, která je u této diagnózy tak úspěšná,“ uvedl a dodal, že HL obsahuje v nádorové mase asi jedno procento vlastních nádorových buněk a zbytek tvoří nádorové mikroprostředí. „Zde dochází k sekreci mnoha cytokinů a k overexpresi ligandů PD‑1, tedy PD‑L1 a PD‑L2, jak na Hodgkinových či RS buňkách, tak na makrofázích. Výsledkem je utlumení aktivity T lymfocytů a imunitního systému,“ vysvětlil prof. Trněný s tím, že téměř u všech buněk, které patří do Hodgkinovy nebo RS linie, se vyskytuje genetická alterace v oblasti krátkého raménka devátého chromozomu (9p24.1), jež vede ve vysoké míře k exprimaci PD‑L1.
V další části přednášky se pak prof. Trněný podrobněji zabýval nejnovějšími dlouhodobými výsledky registrační studie fáze II CheckMate 205, jež byla koncipována na základě slibných dat nivolumabu v klinické studii fáze I u těžce předléčených pacientů s R/R cHL.Do CheckMate 205 byli zařazeni nemocní s R/R cHL po autologní transplantaci krvetvorných buněk – dosud neléčení brentuximab vedotinem (kohorta A, 63 pacientů), po transplantaci léčení brentuximab vedotinem (registrační kohorta B, 80 pacientů), i před transplantací léčení brentuximab vedotinem (kohorta C, 100 pacientů) – a dále jedinci s nově diagnostikovaným pokročilým cHL (kohorta D, 50 pacientů), u nichž bylo indikováno podávání nivolumabu v dávce 3 mg/kg v i.v. infuzi po dobu 60 minut každé dva týdny až do progrese choroby nebo nepřijatelné toxicity.
CheckMate 205: ORR ani PFS nezávisí na předchozí léčbě
Již první údaje z roku 2016 (Younes et al., Lancet Oncology), vycházející z analýzy kohorty B, prokázaly, že nivolumab je u nemocných předléčených autologní transplantací i brentuximab vedotinem vysoce účinný (primárního cíle v podobě ORR dosáhlo 66 procent) a bezpečný. Prof. Trněný ovšem poukázal na data recentní analýzy Armanda et al., která byla publikována v Journal of Clinical Oncology letos v květnu. „Z výsledků vyplývá, že v rameni B a C pokračuje na terapii nivolumabem stále ještě více než třetina nemocných, konkrétně 40 a 35 procent, v případě kohorty A je to dokonce téměř polovina. Je tedy zřejmé, že anti‑PD‑1 léčba probíhá dlouhodobě,“ komentoval prof. Trněný. Co se týká dosažení ORR, v celém souboru činí 69 procent, v jednotlivých kohortách pak 65 (A), resp. 68 (B), resp. 73 procent (C), přičemž kompletní remise byla u dosud neléčených brentuximab vedotinem zaznamenána asi dvojnásobně častěji než u předléčených (29 versus 13, resp. 12 procent). Ukazuje se dále, že při mediánu sledování 18 měsíců činí medián doby trvání odpovědi 16,6 měsíce a medián přežití bez progrese (PFS) 14,7 měsíce (v kohortě A, resp. B, resp. C je to 18,3, resp. 14,7, resp. 11,9 měsíce). „Křivky PFS se v podstatě překrývají, z čehož vyplývá jedna důležitá informace – přežití bez progrese na nivolumabu nezávisí na tom, zda nemocný dostával brentuximab vedotin, či nikoli,“ zdůraznil prof. Trněný. Rozdíly v PFS jsou však patrny při porovnání typu odpovědi na léčbu. V případě kompletní remise je medián PFS 22,2 měsíce, u parciální odpovědi 15,1 měsíce a při stabilním onemocnění 11,2 měsíce. „Křivka stabilního onemocnění je nicméně stále blízko křivce parciální remise, zdá se proto, že měření odpovědi pravděpodobně nebude tím hlavním markerem s ohledem na další vývoj nemoci,“ doplnil. Prokázáno rovněž bylo, že celkové přežití (OS) není závislé na typu odpovědi s výjimkou progresivní choroby – jednoletého OS dosáhlo 100 procent jedinců v kompletní remisi, 96 procent v parciální remisi, 97,8 procenta se stabilním a 59,2 procenta s progredujícím onemocněním. Na případu jednoho nemocného s HL diagnostikovaným ve věku 20 let, který byl silně předléčen a jenž se nakonec dostal do studie CheckMate 205, prof. Trněný demonstroval, že u mladých pacientů lze úspěšně aplikovat alogenní transplantaci po anti‑PD‑1 terapii. Doporučena je však minimálně tříměsíční „washout“ perioda od posledního podání nivolumabu. „Studie CheckMate 205 nám ale přináší ještě další poučení. Totiž že musíme velmi pečlivě hodnotit známky relapsu či progrese HL, protože řada nemocných profituje z ‚treatment beyond progression‘, tedy z pokračování terapie,“ uzavřel přednášející.
Nivolumab v „hodgkinských kasuistikách“
Do klinické praxe poté přenesl účastníky sympozia MUDr. Zdeněk Král, CSc., primář Interní hematologické a onkologické kliniky LF MU a FN Brno, který se v pěti kasuistikách podělil o své zkušenosti s terapií nivolumabem u R/R HL. „Všem klinickým případům je společné, že nemocní byli značně předléčeni, podstoupili autologní transplantaci kostní dřeně a dospěli do situace, kdy jsme jim z hlediska terapie neměli mnoho co nabídnout, proto jsme přistoupili k podání nivolumabu,“ uvedl.
První kasuistika se týkala 30letého muže, u něhož byl HL (typ NS, kl. st. IIA) diagnostikován v červnu 2008. Zpočátku byl k léčbě senzitivní, nicméně po alogenní transplantaci, kterou podstoupil pro relaps po autologní transplantaci, došlo zhruba po roce k opětovnému relapsu a onemocnění dále progredovalo navzdory terapii brentuximab vedotinem i bendamustinem. Před zahájením léčby nivolumabem (11/2015) byl pacient vyčerpaný, dušný, s přítomností B symptomů a závislý na opakované substituci erytrocytů. „Již po prvním cyklu s nivolumabem došlo ke zlepšení klinického stavu. Zaznamenali jsme i dobrou laboratorní odpověď a pokles CRP ze 160 mg/l k normálním hodnotám po šestém cyklu. A co je zásadní, po desátém cyklu jsme mohli při PET/CT restagingu konstatovat, že je nemocný v kompletní remisi,“ upřesnil MUDr. Král s tím, že muž podstoupil celkem 15 cyklů léčby nivolumabem (poslední 10/2016). Během této terapie u něj byly čtyřikrát řešeny infekce dýchacích cest a za 10 měsíců od poslední dávky nivolumabu došlo k rozvoji trombocytopenie, jež se spontánně upravila. Při poslední kontrole letos v červenci byl muž v dobrém stavu (ECOG PS 0), pracoval, pochvaloval si výbornou kvalitu života a byl již 23 měsíců v kompletní remisi.
V dalších třech kasuistikách nivolumab taktéž vedl k velmi brzkému ústupu symptomů R/R HL – a ve dvou případech navíc pacienti dosáhli kompletní remise, tato léčba však musela být nakonec ukončena. U 43leté ženy po 12 cyklech z důvodu rozvoje imunitní trombocytopenie (o 13 měsíců později relabovala) a u 22letého muže po čtyřech cyklech kvůli progresi. Dohromady 10 cyklů léčby nivolumabem pak absolvoval 36letý muž, který byl směrován k alogenní transplantaci. Došlo u něj ale k relapsu, takže podstoupil další čtyři cykly terapie nivolumabem, nicméně po měsíci se znovu objevil relaps.
V páté kasuistice pak MUDr. Král pojednal o 44leté ženě, u níž byl v září 2015 detekován nodální lymfom marginální zóny (kl. st. IIIA). O 15 měsíců později došlo k progresi choroby a po opakovaných biopsiích pod CT obrazem a po druhé laparotomii byl nakonec diagnostikován HL (typ NS). „Na další terapii včetně autologní transplantace či podávání brentuximab vedotinu pacientka vůbec nereagovala, takže jsme letos v březnu zažádali o úhradu nivolumabu. Po opakovaném zamítnutí žádosti byla odvysílána reportáž, na jejímž základě anonymní dárci zaslali nemocné podporu v řádu několika stovek tisíc korun. V červnu jsme tak mohli aplikovat první cyklus léčby nivolumabem,“ konstatoval přednášející a doplnil, že k výraznějšímu zlepšení klinického stavu došlo po třetím cyklu a po čtvrtém byla žena v parciální remisi. Aktuálně již podstoupila šest cyklů, přičemž v říjnu 2018 se očekává podpis smlouvy mezi nemocnicí a pojišťovnou. Z komplikací se doposud objevila pouze gingivitida, která odezněla po lokální terapii.
„Z výše uvedených klinických případů je zřejmé, že nivolumab je u obtížně léčitelného R/R HL velmi efektivní, má rychlý nástup účinku a přijatelnou toxicitu. Dovolil bych si však upozornit i na jiný důležitý aspekt této terapie, kterým je schvalování revizním lékařem, jež neúměrně prodloužilo intervaly mezi jednotlivými dávkami nivolumabu. Nemocní tak byli de facto zhruba dva měsíce léčeni a dva měsíce nikoli. Z mého pohledu šlo tedy o ‚intermitentní terapii‘ nivolumabem, která zcela jistě ovlivnila výsledky,“ shrnul MUDr. Král.
Zdroj: MT
