Antisekreční léčba – nové výzvy pro blokátory H2 receptorů

Je potřeba se věnovat antisekreční léčbě, kterou řada lékařů považuje za rutinní? Nenastal čas otevřít diskusi o bezpečnosti inhibitorů protonové pumpy a návratu blokátorů histaminových receptorů 2. typu do terapeutického armamentária? Že si toto téma na XLI. výroční konferenci Společnosti všeobecného lékařství ČLS JEP v Karlových Varech pozornost zaslouží, přesvědčila programová sekce s názvem Racionalizace antisekreční léčby – žhavé téma současnosti.

Stručného přehledu antisekreční léčby se v úvodu sympozia ujal primář Gastroenterologického oddělení Nemocnice České Budějovice doc. MUDr. Martin Bortlík, Ph.D., který působí také na Interní klinice a Farmakologickém ústavu 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy v Praze a Zdravotně sociální fakultě Jihočeské univerzity v Českých Budějovicích.

Hlavní indikací antisekreční léčby z pohledu gastroenterologa je profylaxe acidopeptických chorob – refluxní choroby jícnu a vředové gastroduodenální choroby. Jejich společným jmenovatelem je zvýšená produkce kyseliny chlorovodíkové (HCl), kterou na základě stimulů z řady receptorů produkují prostřednictvím protonové pumpy parietální buňky epitelu žaludeční sliznice. Kyselina chlorovodíková má řadu důležitých funkcí. Především aktivací trávicích enzymů, udržováním optimálního pH pro udržení jejich vysoké aktivity a denaturací bílkovin podporuje trávení. Zajišťuje také antibakteriální ochranu organismu a umožňuje absorpci léčiv typu slabých kyselin. Sekundárním efektem HCl je zpomalení motility žaludku a kontrola proliferace žaludečních enterochromafinních buněk. Zvýšenou produkci HCl tlumí antisekreční léčiva (antisekretolytika), která podle mechanismu účinku rozdělujeme na inhibitory protonové pumpy (PPI) a blokátory H₂ receptorů (H₂RI).

Jeden PPI vládne všem?

V České republice patří obě skupiny antisekretolytik mezi často preskribované přípravky. Jen v roce 2020 bylo předepsáno přibližně 300 milionů DDD (definovaných denních dávek), přičemž dominantní pozici zaujímaly PPI, konkrétně omeprazol. V dospělé populaci je PPI chronicky léčeno více než deset procent nemocných a až dvacet procent seniorů. O PPI je důležité vědět, že působí na řadu struktur. Blokují protonovou pumpu jak na úrovni parietální buňky, tak i vakuolární ATPázy v lysozomech všech somatických buněk. „Protonová pumpa je přítomna také v nefronech, osteoklastech, epitelu nadvarlete, kochleárních epiteliích a buňkách některých nádorů. Je tedy pochopitelné, že inhibitory protonové pumpy mohou mít vliv i na tyto tkáně,“ upozornil doc. Bortlík.

Indikace k antisekreční léčbě jsou poměrně široké. Základ tvoří již zmiňovaná acidopeptická onemocnění, ale jsou i další indikace, například profylaxe u pacientů ve zvýšeném riziku krvácení či vzniku peptických lézí. Výčet indikací by byl poměrně rozsáhlý, ale podle přednášejícího je důležitější zmínit se o situacích, kdy tato terapie podávána být nemá. „Bohužel situace je taková, že pokud u pacienta jednou antisekreční léčbu indikujeme, pak je na této indikaci dlouhodobě, bez ohledu na to, zda je správná. A málokdo z nás se zamýšlí nad tím, zda je vůbec nutné v dlouhodobé terapii pokračovat.“ Dlouhodobá udržovací antisekreční léčba není vhodná v případě neerozivní refluxní nemoci nereagující na terapii PPI a funkční dyspepsie. „Rovněž dlouhodobá kortikoterapie, pokud není spojena s užíváním kyseliny acetylsalicylové nebo nesteroidních antirevmatik, není spojena s tvorbou vředů. To je jeden z mýtů, které jsou v medicíně tradovány,“ uvedl doc. Bortlík. Po mnoha letech, kdy byly PPI považovány za absolutně bezpečná léčiva, se začínají objevovat informace o jejich nežádoucích účincích, ale závěry řady publikovaných prací se ne vždy shodují. Přesto se většina potenciálních rizik ukazuje jako zcela reálných. Z nich nejdůležitější je zvýšené riziko střevních infekcí, včetně nozokomiální nákazy způsobené Clostridioides difficile, z důvodu porušení bariérové funkce žaludeční sliznice a skladby střevního mikrobiomu.

Blokátory H₂ receptorů opět ve hře

Blokátory receptorů pro histamin 2. typu patří ke starší generaci antisekrečních léčiv, ale v současné době procházejí renesancí. Famotidin, používaný od roku 1985, je dobře tolerován a ve srovnání se starší generací H₂RI i některými PPI má minimální lékové interakce. „Famotidin blokuje pouze jeden z mechanismů stimulace žaludeční sekrece, intenzita jeho účinku proto nemůže být tak vysoká jako v případě inhibitorů protonové pumpy. To ovšem neznamená, že bychom ho nemohli v některých situacích využít,“ řekl doc. Bortlík s tím, že při srovnání PPI a H₂RI, omeprazolu a famotidinu, v léčbě peptidického vředu prokázaly oba léky účinnost. I když měl PPI rychlejší a razantnější nástup účinku, po čtyřech týdnech už nebyl v účinnosti zaznamenán rozdíl. Ovlivňuje podávání antisekreční léčby také mortalitu? Z výsledků studie PEPTIC, porovnávající rizikovost podávání PPI vs. H₂RI v profylaxi krvácení u téměř 26 700 kardiologických pacientů v intenzivní péči, vyplynulo, že v 90denní mortalitě těchto pacientů není mezi podáváním IPP nebo H₂RI signifikantní rozdíl. Metaanalýza (Tricco et al., 2012) zase potvrdila účinek H₂RI oproti placebu v profylaxi gastrointestinálního krvácení a vředu při léčbě kyselinou acetylsalicylovou (ASA). Rovněž byly získány důkazy pro srovnatelný účinek famotidinu a lanzoprazolu v prevenci krvácení během 24 měsíců po zhojení Helicobacter pylori negativních vředů a famotidinu a rabeprazolu v prevenci krvácení během 12 měsíců po zhojení Helicobacter pylori negativních vředů při terapii ASA. Přednášející ještě upozornil na pokles žaludečního pH pod 4 trvající minimálně 1 hodinu, tzv. noční „acid breakthrough“, který může nastat při podávání PPI, a to i v případě, že je lék rozdělen do dvou dílčích dávek. I vzhledem k horizontální poloze pacienta může dojít k mnohem agresivnějšímu a závažnějšímu refluxu. „Přidáním famotidinu k večerní dávce PPI můžeme průlom noční žaludeční kyselosti eliminovat,“ konstatoval doc. Bortlík.

Prazany léky budoucnosti?

Zcela novou skupinou antisekrečních léků jsou draslík‑dependentní inhibitory acidity, tzv. prazany. Jejich výhodou by mělo být selektivní působení v oblasti parietální buňky žaludeční sliznice a ve srovnání s PPI i vyšší účinnost. V České republice však zatím nejsou dostupné.

V závěrečném shrnutí zaznělo, že je potřeba věnovat antisekrečním lékům pozornost, protože patří k nejpoužívanějším léčivům. I když jsou PPI vysoce efektivní a jasně dominují, začíná se intenzivně diskutovat o rizicích jejich dlouhodobého podávání. Současně se ukazuje, že v některých situacích je výhodnější podat H₂RI. Prazany se jeví jako možné léky budoucnosti, bohužel zkušenost s nimi chybí. „Chtěl bych zdůraznit, že jakýkoli lék, i ten nejbezpečnější, musíme používat jen v situacích, ve kterých je indikován,“ uzavřel své sdělení doc. Bortlík.

Využití blokátorů H₂ receptorů u hospitalizovaných pacientů

Druhého sdělení se ujal doc. MUDr. Ilja Tachecí, Ph.D., z II. interní gastroenterologické kliniky Lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice Hradec Králové, který rozvinul myšlenku využití blokátorů receptorů histaminu 2. typu jako náhrady za PPI u pacientů v nemocniční péči.

„Vysycení protonových pump a udržení žaludeční acidity vyšší než pH 5 po dobu devíti dní, se oproti zablokování H₂ receptorů, které zajistí pH vyšší než 3 po dobu deseti hodin při dávkování dvakrát denně, může v kontextu některých specifických nežádoucích účinků ukázat jako výhoda pouze zdánlivá,“ zahájil své sdělení doc. Tachecí. Jediným v České republice dostupným H₂RI je famotidin, který může být podáván intravenózně i perorálně, je dobře tolerován, neinhibuje cytochrom P450, není kontraindikován, pouze při snížené clearance kreatininu pod 10 ml/min je potřeba jeho dávku redukovat. Případnou tachyfylaxi nebo toleranci lze zvládnout navýšením dávky. Výhody podávání H₂RI demonstroval přednášející na čtyřech specifických skupinách hospitalizovaných pacientů, u nichž se doporučuje profylaktické snižování acidity.

Snížení rizika nozokomiálních infekcí

Profylaxi stresových vředů podstupuje na jednotkách intenzivní péče přibližně 32 procent kriticky nemocných pacientů. Zavedením této medikace se podařilo snížit výskyt krvácení ze stresových vředů o 50 procent. Účinnější PPI zpočátku vytlačovaly tradiční H₂RI, mezi lety 1998 a 2002 zaznamenaly vzestup ze tří až na 23 procent. Důvodem mohlo být i předpokládané snížení mortality při této léčbě, které však nebylo signifikantně prokázáno (studie PEPTIC). Naopak byly zaznamenány závažné nežádoucí účinky, především, jak potvrdily dvě metaanalýzy (Arriola et al., 2016; Deshpande et al., 2012), zvýšené riziko vzniku infekce Clostridioides dif­fi­ci­le, která patří mezi nejčastější a nejzávažnější nozokomiální nákazy. K rizikovým faktorům těžkého průběhu a rekurence C. difficile patří kromě jiných faktorů i medikace PPI vedoucí ke změně diverzity střevního mikrobiomu. Práce zabývající se mikrobiomem sekvenovala střevní mikroflóru nemocných s enterokolitidou způsobenou bakterií C. dif­fi­ci­le a zdravých dobrovolníků užívajících 28 dní PPI. U obou skupin bylo zjištěno obdobné snížení diverzity mikrobiomu a stejně tomu bylo i v experimentálních studiích se širokospektrou antibiotickou terapií. „Protože H₂RI nejsou tak výkonnými supresory žaludeční sekrece, zdá se podle některých retrospektivních analýz, že riziko vzniku této komplikace je při jejich podávání nižší,“ dovodil doc. Tachecí.

Další možnou komplikací podávání PPI je riziko vzniku nozokomiálních pneumonií u ventilovaných i neventilovaných pacientů. K této problematice byly publikovány dvě metaanalýzy (Alshamsi et al., 2016; Lambert et al., 2015), jejich výsledky jsou ale rozporuplné. Jedna z nich signifikantní zvýšení rizika nepotvrdila, druhá asociaci podávání PPI na ambulantní bázi s vyšším rizikem vzniku pneumonie verifikovala. „Zdá se, že pokud pneumonie indukované PPI vznikají, nejsou omezeny na konkrétní typ JIP, objevují se na kardiologických, kardiochirurgických i neurologických JIP. Zásadním patofyziologickým mechanismem je bakteriální přerůstání, tracheální kolonizace a následná pneumonie,“ vysvětlil doc. Tachecí a zmínil v této souvislosti i experimentální práce, které prokazují interakci PPI s funkcemi imunokompetentních buněk, takže vliv na rozvoj nozokomiální pneumonie může být komplexnější.

Snížení rizika renální insuficience

„Je známo, že PPI mohou, na rozdíl od H₂RI, přispívat ke vzniku akutní renální insuficience. Objevují se i studie prokazující progresi do chronické renální insuficience. Zdá se, že v úvodu této progrese proběhne akutní tubulointersticiální nefritida s rizikem inaparentního průběhu,“ sdělil přednášející s tím, že patofyziologický mechanismus je velmi nejasný. Zřejmě se kombinuje více faktorů a ústřední roli může hrát zhoršení regenerace buněk ledvinných tubulů, oxidační stres i vliv PPI na geny, avšak evidence v této oblasti zatím není dostatečná.

Snížení rizika komplikací u jaterní cirhózy

Na rozdíl od vlivu na renální funkce existuje jasná souvislost vzniku komplikací s podáváním PPI u pacientů s jaterní cirhózou, zvláště u těch, kteří v důsledku portální hypertenze krvácejí z jícnových nebo žaludečních varixů. PPI zvyšují riziko portosystémové encefalopatie, proto je v aktuálních doporučeních pro léčbu akutního variceálního krvácení (BAVENO VII) zakotveno, že pokud jsou nemocnému pro krvácení do trávicí trubice indikovány PPI a následné endoskopické vyšetření prokáže, že zdrojem krvácení je portální hypertenze či její komplikace, a současně neexistuje jiný důvod pro podávání PPI, měla by být tato medikace ukončena. Klíčovým patofyziologickým mechanismem je v tomto případě bakteriální přerůstání v tenkém střevě a rozvoj encefalopatie. „Co se týká H₂ blokátorů u nemocných s jaterní cirhózou, opět se zdá, že nižší schopnost dramatické suprese acidity je spojena s nižším rizikem těchto specifických komplikací,“ uvedl doc. Tachecí.

Snížení rizika NSAID enteropatie

Nesteroidní antiflogistika (NSAID) lokálně i systémově poškozují specifický mikrobiom tenkého střeva. Strategie léčby enteropatie se u rizikovějších pacientů léčených NSAID v minulosti odvíjela ze zkušenosti s terapií gastropatie, kdy byly PPI podávány více méně plošně. Experimentální studie však prokázala, že PPI omeprazol nebo lanzoprazol podávaný s NSAID naproxenem nebo celekoxibem indukuje u laboratorních zvířat enteropatii se změnami mikrobiomu v jejunu. Tato enteropatie se zlepšila podáváním specifických probiotik a zhoršila po transferu mikrobiomu ze zvířat léčených PPI. Ke stejnému poškození došlo i při podání modernějších přípravků rabeprazolu nebo vonoprazanu myším. „Je tedy zřejmé, že změny mikrobiomu indukované PPI zhoršují dopad NSAID na sliznici tenkého střeva,“ konstatoval přednášející.

Problematika komplikací PPI je diskutována mnoho let. Již v roce 2004 a 2014 doporučovaly britské autority z NICE (National Institute for Health and Care Excellence) co nejnižší dávky a nejkratší podávání PPI a u pacientů nedosahujících adekvátní odpovědi na léčbu tuto medikaci vysazovat. V současné době se nůžky mezi PPI a H₂RI přestávají rozevírat a křivky preskripce obou skupin se přibližují. Dá se očekávat, že nastane určitá rovnováha. Otázkám kolem preskripce by pomohla data z nemocnic, z různých specializací a z různých zemí, která bohužel chybějí. „V poslední době vidíme nárůst dat o komplikaci léčby PPI, současně naznačují vyšší bezpečnost blokátorů H₂ receptorů. I když je úroveň důkazů zatím nízká, předběžná opatrnost je namístě. Vždy se ptejme, zda je PPI indikován a zda indikace trvá. Stále bychom měli mít jasně definovaný endpoint a pokud jsme přesvědčeni o komplikaci, zvážit H₂ blokátor,“ shrnul své vystoupení doc. Tachecí.

Antisekretolytika u refluxní choroby jícnu a funkční dyspepsie

Posledním přednášejícím, který se ujal slova, byl doc. MUDr. Jiří Dolina, Ph.D., z Interní gastroenterologické kliniky Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno. Posluchače seznámil s problematikou refluxní choroby jícnu (RCHJ) a funkční dyspepsie (FD).

I doc. Dolina v úvodu apeloval na racionální podávání antisekrečních léčiv. Ačkoli jsou acidopeptická onemocnění vysoce prevalentní a dá se říci běžná, mají potenciální riziko malignizace a nepříznivě ovlivňují kvalitu života. Z tohoto důvodu jsou antisekretolytika celosvětově třetí až pátou nejpředepisovanější lékovou skupinou. Terapie je symptomatická a podává se dlouhodobě, což může pacienta zatížit významnými interakcemi a nežádoucími účinky.

Choroba, při které selhává léčba i pacienti

Refluxní choroba jícnu (nebo také gastroezofageální refluxní choroba – GERD) zahrnuje onemocnění vznikající na podkladě patologického gastroezofageálního refluxu (GER). Podle toho, zda vede ke slizničním změnám, rozlišujeme neerozivní (NERD) a erozivní (ERD) gastroezofageální refluxní chorobu. Problém RCHJ spočívá v patogenezi a symptomatologii, překrývají se jícnové i mimojícnové příznaky se symptomy jiných funkčních onemocnění gastrointestinálního traktu. Pyróza, regurgitace, ale i laryngitida, bolest v krku či kašel dovedou nemocného k praktickému lékaři a posléze ke gastroenterologovi, který většinou indikuje dlouhodobou léčbu PPI. Její spolehlivost není příliš vysoká, protože řeší pouze některé symptomy, a její účinnost v neposlední řadě ovlivňuje i špatná compliance pacientů.

Spouštěčem onemocnění je počet refluxních epizod, kyselost žaludečního obsahu je u refluxní choroby nezměněna. Řadu nemocných trápí pyróza, která vzniká na základě určitého typu refluxu a vede k centrální senzibilizaci a hypersenzitivitě jícnu, poruše jeho čisticí schopnosti a změně v oblasti bráničního hiátu. „Existuje velký rozdíl mezi klasickou refluxní jícnovou chorobou a extraezofageální refluxní chorobou. Právě pacienti s extraezofageální chorobou bývají často nespokojeni s léčbou a stále se vracejí k lékaři. Čím větší obtíže má nemocný v oblasti pyrózy, bolesti, čím kyselejší má reflux a počet refluxních epizod, tím je blíže k diagnóze refluxní choroby jícnu a tím lépe bude odpovídat na léčbu PPI,“ upozornil doc. Dolina a dodal, že při vyšším výskytu extraezofageálních projevů typu říhání, škytání, globu, kašle a laryngitidy léčba PPI selhává.

V terapii RCHJ stojí na prvním místě rozhovor s pacientem, jak přednášející uvedl, „psychoterapie v denní praxi“, dále ne příliš populární dietní a režimová doporučení zahrnující vyloučení alkoholu, kávy a nikotinu a podrobná farmakologická anamnéza. „Většinou se neobejdeme bez suprese kyseliny chlorovodíkové, můžeme začít antacidy a přejít na H₂ blokátory nebo PPI. Tento postup se bohužel v dnešní době opustil a začíná se přímo PPI,“ konstatoval doc. Dolina. Endoskopické vyšetření pravděpodobně v 60 procentech případů odhalí NERD. V této skupině budou jak pacienti s příznaky korelujícími s abnormálním působením kyselého obsahu na jícen, tak nemocní s normálním refluxem, ale trpící pyrózou a dalšími příznaky. Do antisekreční léčby je možné přidat prokinetika (itoprid), určité možnosti nabízí i experimentální terapie snižující tonus dolního jícnového svěrače (baklofen, sildenafil), akupunktura a chirurgická léčba. Léčíme především nemocné s těžkou symptomatologií, kteří potřebují dlouhodobé podávání PPI, případně při nezvladatelném refluxu chirurgický zákrok a endoskopické přístupy. Při střední a lehké zátěži praktičtí lékaři a/nebo ambulantní specialisté indikují nízké dávky (případně podávání on demand) PPI, H₂RI, antacid, prokinetik a zdůrazňují dodržování režimových a dietních opatření. „Tady je třeba zapřemýšlet o vhodnosti určité medikace, zda je opravdu nutná. PPI v konzervativní léčbě acidopeptických onemocnění vedou k rychlejšímu ústupu symptomů a hojení lézí, snižují počet relapsů i komplikací, ale jsou opravdu bezpečné v dlouhodobé medikaci?“ položil otázku s ohledem na již prezentované nežádoucí účinky PPI přednášející. V léčbě pacientů s NERD je potřeba sledovat nejen endoskopické zhojení ezofagitidy, ve kterém PPI dominují, ale zohlednit i kompletní ústup obtíží, kde podle klinických studií není výrazný rozdíl mezi PPI a H₂RI. „Někdy stačí dobře diagnostikovat a počkat si s pacientem na pomalejší nástup účinku H₂ blokátoru,“ doporučil posluchačům doc. Dolina. Limitem léčby PPI jsou potenciální rizika její dlouhodobosti, noční „acid breakthrough“, skupina pacientů s NERD pacientů, kteří na léčbu PPI odpovídají hůře, a multikomponentnost refluxátu. Až u 30 procent nemocných jsou symptomy rezistentní na léčbu PPI a dávkování vyšší než dvakrát denně nevede ke zvýšení žaludeční kyselosti nad hodnotu 4 a k lepší funkci.

S rozlišením funkční dyspepsie pomůže i dotazník

U FD platí stejně jako u RCHJ, že je potřeba pacienta správně vyšetřit. Problém tkví v samotné definici FD, která je pro ambulantní složky nepřehledná. Funkční dyspepsii můžeme rozdělit na dva subtypy: EPS (epigastric pain syndrome – syndrom epigastrické bolesti), kde u nemocného převládá opakující se bolest v nadbřišku, a PDS (postprandial distress syndrome – postprandiální tíseň), při které stojí v popředí častá plnost a obtěžující sytost po jídle. K rozlišení může pomoci také dotazník společnosti PRO.MED.CS, do kterého pacient zapíše své obtíže, což může lékaři usnadnit diagnózu FD. V terapii zacílené podle subtypů se uplatňují suprese HCl, prokinetika, tricyklická antidepresiva a anxiolytika. Je také potřeba pacienta dlouhodobě sledovat a opakovaně edukovat o dietních a režimových opatřeních, protože vysvětlit znamená léčit. „Je‑li pacient dobře vyšetřen, proč nezkusit H₂ blokátory? Měli bychom být ale připraveni na změnu strategie, pokud by léčba neúčinkovala. Nezapomínejme na to, že efekt PPI trvá přibližně tři dny a nastupuje do tří hodin, efekt H₂ blokátorů trvá dvanáct hodin a nastupuje do hodiny. A nežádoucí účinky obou skupin antisekretolytik jsou srovnatelné,“ uzavřel celé sympozium doc. Dolina.