Apixaban v léčbě HŽT/TEN: bezpečnost především
Tromboembolická nemoc (TEN) patří mezi závažná onemocnění s vysokou morbiditou i mortalitou. V jejím managementu přitom hraje důležitou roli jak primární, tak sekundární prevence. Zatímco v nedávné minulosti byli nemocní odkázáni na dlouhodobou warfarinizaci, dnes je možné nasadit nová perorální antikoagulancia (NOAC), mezi která patří také přímý inhibitor faktoru Xa apixaban. O použití apixabanu u nemocných s TEN hovořila v Praze na nedávných Angiologických dnech doc. MUDr. Debora Karetová, CSc., z II. interní kliniky kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN v Praze.
Podkladem vzniku tromboembolických příhod je zejména nerovnováha prokoagulačních a antikoagulačních činitelů, poškození cévní stěny a krevní stáza. TEN je přitom v naprosté většině případů způsobena hlubokou žilní trombózou (HŽT), která je zrádná mimo jiné tím, že může probíhat naprosto asymptomaticky. Pacienti s TEN jsou přitom ohroženi jak akutně, tak i z hlediska chronických potíží, včetně plicní hypertenze či posttrombotického syndromu. V České republice proběhne asi 12 400 HŽT ročně, zhruba polovina z nich vyústí v plicní embolii. Jedná se tak, po ischemické chorobě srdeční a cévní mozkové příhodě, o třetí nejčastější kardiovaskulární onemocnění. Riziko vzniku HŽT/TEN prudce stoupá po 60. roce života. „Podle práce uveřejněné v roce 2000 v časopise Archives of Internal Medicine mají pacienti s anamnézou TEN riziko tohoto onemocnění čtyřicetkrát vyšší než ti, kteří TEN nikdy neměli. Téměř u třetiny tak dojde k recidivě do deseti let, u jedenácti procent pacientů už po jednom roce. Provádění vhodné profylaxe TEN je tak, nejen pro vysokou míru mortality, významnou prioritou v zemích EU. Faktor Xa představuje klíčový uzlový bod koagulační kaskády. Jedná se o iniciátor amplifikace generace trombinu, počet molekul se zvýší až tisíckrát. Přímý inhibitor faktoru Xa apixaban byl loni schválen Státním ústavem pro kontrolu léčiv v indikaci léčby HŽT a TEN a prevenci jejich rekurence,“ uvádí D. Karetová.
Co zjistila studie AMPLIFY?
Podle recentních ESC guidelines z roku 2014 je apixaban doporučen jako jedna z alternativ k parenterální léčbě, následované antagonisty vitaminu K (VKA) v akutní fázi TEN. V rámci pokračovací léčby po třech měsících jsou NOAC považována za účinná v prevenci symptomatické či smrtící rekurentní TEN při zachování příznivého bezpečnostního profilu. Tento závěr je podpořen daty ze studie AMPLIFY a jejího prodloužení, obě publikované v prestižním časopisu The New England Journal of Medicine. Dvojitě zaslepené studie fáze III AMPLIFY se zúčastnily téměř tři tisíce nemocných s klinickou diagnózou HŽT nebo TEN, kteří byli randomizováni buď k apixabanu, anebo k enoxaparinu do INR vyššího než 2,0, následovaného warfarinem. Sledované období trvalo šest měsíců, primárním endpointem zde byla rekurence venózního TEN nebo smrt, sekundárně se hodnotilo zejména krvácení. „Podle studie AMPLIFY byl apixaban non‑inferiorní k enoxaparinu/warfarinu v prevenci recidiv (2,3 vs. 2,7 %), vykázal však výrazně lepší bezpečnostní profil, závažné krvácení se vyskytlo jen u 0,6 procenta nemocných, ve srovnání s 1,8 procenta ve větvi s enoxaparinem/warfarinem. Superiorní byl apixaban také v rámci kompozitního parametru bezpečnosti, který zahrnoval kromě závažného krvácení také klinicky významné nezávažné krvácení (4,3 vs. 9,7 %),“ vypočítává D. Karetová.
Ve znamení bezpečnosti
V rámci prodloužení této studie, AMPLIFY‑EXT, bylo randomizováno 2 430 pacientů, kteří do ukončení antikoagulační léčby nezaznamenali rekurenci TEN. Rozděleni byli do tří skupin, první dostávala apixaban v dávce 2,5 mg 2× denně, druhá měla dávku dvojnásobnou, kontrolní skupina pak dostávala placebo. Primárním sledovaným parametrem byla opět rekurence TEN či smrt, sekundárně byla hodnocena zejména bezpečnost. Hodnoty rekurence TEN (nebo TEN spojené s úmrtím) činily v obou skupinách s apixabanem jen 1,7 procenta, v kontrolní skupině celých 8,8 procenta. Významné krvácení se vyskytlo u 0,2 procenta nemocných z nízkodávkové skupiny, u 0,1 procenta z těch, kteří dostávali dohromady 10 mg apixabanu denně, a u 0,5 procenta nemocných na placebu. „Podobně dopadl napříč skupinami také kompozitní parametr bezpečnosti, zahrnující závažné a klinicky významné nezávažné krvácení. Apixaban tak byl významně účinnější než placebo u nemocných v období 6–12 měsíců po HŽT/TEN, kteří již byli bezprostředně po trombotické příhodě léčeni buď apixabanem, anebo kombinací enoxaparin/ warfarin. Bezpečnostní profil sledované látky byl přitom v podstatě srovnatelný s placebem,“ shrnuje D. Karetová.
Apixaban v klinické praxi
Praktické zkušenosti s apixabanem představuje doc. MUDr. Radovan Malý, Ph.D., z I. interní kardioangiologické kliniky LF UK a FN Hradec Králové. Své sdělení ilustruje několika kasuistikami: „Jednou z pacientek, která je ideální kandidátkou pro léčbu NOAC, byla 84letá žena s recidivující plicní embolií komplikovanou plicní hypertenzí (STK v plicnici 90–100 mm Hg). Nemocná kromě toho trpěla fibrilací síní, arteriální hypertenzí a udávala alergii na warfarin. Její CHA2DS2‑VASc skóre bylo 4, váha 60 kg a koncentrace kreatininu 100–108 μmol/l. Pacientka byla dlouhodobě léčena nízkomolekulárními hepariny, nedávno byla kardiologem převedena právě na NOAC. Stěžovala si na vznik spontánních hematomů na kůži a nově také pod okem. Vzhledem k pokročilému věku a nižší hmotnosti jí byl doporučen přechod na apixaban v nižší dávce, 2,5 mg po 12 hodinách, a recidiva krvácení nebyla zaznamenána. Pacientka však měla naplánovanou operaci bazaliomu a plastický chirurg se bál vyššího rizika krvácení. Byla jí proto vysazena večerní a ranní dávka před výkonem, večer po výkonu již dostala svou standardní dávku. Výkon se obešel bez komplikací. Nemocná však bohužel doma upadla a způsobila si pertrochanterickou zlomeninou krčku femuru vpravo. Naplánována byla totální endoprotéza kyčelního kloubu. Poslední dávku apixabanu užila v den pádu večer, operována byla o dva dny později, při poklesu antikoagulačního efektu apixabanu za pomoci monitorování antiXa.
V den výkonu dostala nízkomolekulární heparin, následně byla převedena opět na apixaban. Její pobyt na chirurgické i rehabilitační klinice proběhl bez komplikací,“ vzpomíná.
Riziko TEN se bohužel netýká pouze starších pacientů. Tento fakt dokládá R. Malý na příkladu 23letého muže, který trpěl recidivující TEN od 16 let: „Jeho BMI bylo 40 kg/m2, kreatinin 80 μmol/l. Dostával vysoké dávky warfarinu (20 mg), přesto došlo k plicní embolii i při INR 1,7. Pacient byl převeden na NOAC rivaroxaban, bohužel si však stěžoval na recidivující epistaxi s nutností nosní tamponády a enteroragie při hemoroidech. Navíc i při této terapii došlo k recidivě plicní embolie. V rámci managementu tohoto nemocného byl tedy zaveden kavální filtr, přechodně dostával nízkomolekulární hepariny. Zároveň byl převeden na apixaban v dávce 10 mg 2× denně po dobu jednoho týdne, následované dlouhodobou léčbou s 5 mg 2× denně. Od té doby je zatím bez recidivy.“
Zdroj: Medical Tribune