Autofagie a Crohnova choroba

Crohnova choroba se vyznačuje segmentárním postižením jakékoli části gastrointestinálního traktu. V typickém případě jde o granulomatózní zánět postihující všechny vrstvy střevní stěny. Příčiny Crohnovy choroby nejsou zcela jasné, podíl zde mají jednak genetické faktory, jednak vlivy vnější – výživa, kojení, kouření, gastrointestinální infekce i užívání kontraceptiv. Protože léčba Crohnovy choroby stále zatím není zcela úspěšná, vědci se snaží lépe porozumět patogenetickým mechanismům této choroby a odvodit z nich nové terapeutické možnosti pro postižené pacienty. NEJM (New England Journal of Medicine) přinesl nedávno nové poznatky vyplývající z několika recentních studií. V nich se prokázalo, že s Crohnovou chorobou může být spojeno více než třicet lokalizací mutací, z čehož vyplývá velká variabilita fenotypů, a tedy klinických obrazů Crohnovy choroby. Dále v nich bylo zjištěno, že v rozvoji některých typů Crohnovy choroby může hrát významnou roli porucha buněčné autofagie, konkrétně makroautofagie.

Ztráta schopnosti eliminovat střevní patogeny

Autofagie (doslova sebepožírání) je schopnost buněk eliminovat složky svého obsahu – dysfunkční nebo poškozené buněčné organely, ale i invazivní patogeny. Morfologickým obrazem makroautofagie je tvorba tzv.autofagosomů, tj. cytosolových vezikulů s dvojitou membránou, a jejich transport do lysosomů k následné degradaci. Autofagosomy pravděpodobně nevznikají z preexistujících organel, ale jsou tvořeny aktivně, dynamickým procesem expanze buněčné membrány. Ten umožňuje buňce oddělit a následně degradovat téměř jakkoli velkou složku, kterou obsahuje, včetně invazivního patogenu. Schopnost sekvestrovat bakterii a přesunout ji do lysosomů se zdá být klíčová pro buňky povrchového střevního epitelu i buňky imunitní, které se na likvidaci bakterií podílejí. Ztráta schopnosti eliminovat střevní patogeny cestou autofagie je zřejmě spojena s Crohnovou chorobou, což bylo prokázáno například u mutace ATG16L1. Mutace ATG16L1 (tedy mutace genu, který kóduje autofagii) je spojena s poruchou Panethových buněk – vysoce specifických buněk uvnitř Lieberkühnových krypt tenkého střeva. Panethovy buňky za normálních okolností prostřednictvím exocytózy secernují antimikrobiální peptidy a lysozym, které regulují mikrobiální prostředí ve střevě a poskytují tím ochranu před invazivními patogeny. Mutované Panethovy buňky vykazují poruchu exocytózy. Bylo zjištěno, že obsahují degenerované mitochondrie a abnormální endoplazmatické retikulum, což přispívá k domněnce, že autofagií jsou odstraňovány i dysfunkční nebo poškozené buněčné organely. Výše popsané defekty Panethových buněk, taktéž pozorované ve spojení s mutacemi dalších genů spojených s autofagií (ATG5 a ATG7) ve střevním epitelu, korelují s absencí lysozymu v ochranné vrstvě sliznice ilea. V postižených Panethových buňkách s poruchou autofagie jsou up-regulovány geny spojené se zánětlivou odpovědí, což vede k rozvoji zánětu a ke klinickým příznakům Crohnovy choroby. Tkáňové analýzy, provedené na vzorcích odebraných od pacientů s prokázanou mutací ATG16L1, skutečně potvrdily přítomnost abnormálních Panethových buněk.

Půjdeme cestou indukce nebo up-regulace autofagie?

Z výsledků výše popsaných studií tedy vyplývá, že defekt autofagie může být primární příčinou Crohnovy choroby spojené s mutací ATG16L1. Alterace procesu autofagie vede ke snížené individuální schopnosti efektivně reagovat na přítomnost patogenních mikrobů, což může vyústit ve zvýšenou persistenci toxických celulárních a bakteriálních komponent. To vše má za následek nepřiměřenou aktivaci imunitního systému, rozvoj zánětlivých změn a zvýšení rizika projevů Crohnovy choroby. Do budoucna bude nezbytné dále zjistit, zda by indukce nebo up-regulace autofagie, zejména v Panethových buňkách nebo makrofázích, dokázala obnovit homeostázu postižených buněk a tím zlepšit klinický obraz k normálu. Ve světle těchto okolností se z klinického hlediska jako nadějná může ukázat léčba protilátkami, které by neutralizovaly zánětlivé cytokiny – například interleukin-1β, a tudíž bránily rozvoji zánětlivých projevů. Další možností by mohlo být perorální podání enkapsulovaných přípravků (tedy chráněných vůči účinku proteáz), které by dodaly chybějící obsah sekretorických vezikulů Panethových buněk. To vše by mohlo vést k obnovení střevní mikroflóry a znovunastolení normálních poměrů ve střevě.

Zdroj: