Autoimunitní onemocnění – co je za poslední období nového?

SOUHRN

Autoimunitní onemocnění představují velmi širokou paletu. Etiologie těchto onemocnění, která můžeme rozdělit na orgánově specifická a systémová, je multifaktoriální. Na jejich vzniku se podílejí genetické predispozice, poruchy neuroendokrinních regulací, působení infekce, chronický stres, UV záření nebo působení xenobiotik. Tento článek se věnuje především vybraným orgánovým autoimunitám a nabízí komplexní pohled na možnosti biologické léčby jak u orgánových, tak u systémových autoimunit.

Klíčová slova: orgánové autoimunity · systémové autoimunity · monoklonální protilátky · imunosupresivní terapie

SUMMARY

Autoimmune disorders include very large scale of diseases. Ethiology of autoimmunities is multifactorial. There are some factors like a genetic predisposition, dysbalance of neuroendocrine regulations, infection, chronic stress, UV light and xenobiotics, which can trigger autoimmunity. We can divide these disorders to organ specific and systemic. This article deals with organ autoimmune diseases predominantly and gives a complex point of wiev to biological therapy in both organ and systemic autoimmune diseases.

Key words: organ specific autoimmune diseases · systemic autoimmune diseases · monoclonal antibodies · immunosuppressive therapy

Projevy autoimunitních onemocnění jsou nesporně spjaty s tvorbou autoprotilátek a autoreaktivních T lymfocytů. Autoreaktivní B a T lymfocyty jsou součástí normálního imunitního repertoáru a slouží za fyziologických podmínek k odstraňování stárnoucích buněk, podílejí se na diferenciaci orgánů a tkání v rámci embryogeneze i postnatálního vývoje. Tento stav je označován jako autoimunita fyziologická (autoreaktivita). Pokud je však výsledkem působení těchto autoreaktivních procesů poškození vlastních orgánů a tkání, pak mluvíme o autoimunitě patologické (autoagresivitě). Snahou moderních terapeutických postupů je zasáhnout cíleně mechanismy, které se u autoimunitních procesů uplatňují. Článek se zabývá vybranými imunopatologickými stavy a možnostmi jejich léčby v současné době.

ORGÁNOVÉ AUTOIMUNITY

Oční onemocnění

Z autoimunitních zánětů postihujících oko se můžeme setkat s episkleritidou a skleritidou, která téměř v 50 % doprovází jiná základní onemocnění, jako je revmatoidní artritida (RA), ankylozující spondylitida, Crohnova choroba, systémový lupus erythematodes (SLE), ANCA asociované vaskulitidy, relabující polychondritida nebo granulomatózní procesy, jako je sarkoidóza, tuberkulóza (TBC) a další.¹ Uveitida může být podmíněna imunitně nebo se vyskytuje v souvislosti s celkovým onemocněním, může být i obrazem tzv. maskujícího syndromu u nádorových onemocnění. Recidivující přední uveitida bývá často spojena s HLA‑B27 pozitivními onemocněními, jako je ankylozující spondylitida, idiopatické střevní záněty, Reiterova choroba, psoriatická artritida. U pacientů mohou být pozitivní i antinukleární protilátky (ANAb), zejména u mladých žen s pauciartikulární formou juvenilní artritidy. Intermediární uveitida bývá spojena jak s infekčními onemocněními, jako je toxokaróza, borelióza, tak s autoimunitními chorobami, jako je sarkoidóza nebo roztroušená skleróza (RS). Zadní uveitida a panuveitida mohou být opět infekční etiologie, ale jsou i součástí autoimunitních chorob, včetně Behçetovy choroby.² Iridocyklitida (jinak též přední uveitida) je akutní zánět s tendencí k častým recidivám. U pacientů nacházíme v řadě případů HLA‑B27 pozitivitu bez systémového postižení nebo v rámci systémových onemocnění sdružených s HLA‑B27, jako je Reiterův syndrom, idiopatické střevní záněty, psoriáza, ankylozující spondylitida, bývá však přítomna i u pacientů trpících Behçetovou chorobou, sclerosis multiplex, sarkoidózou a ANCA asociovanými vaskulitidami. Oční jizevnatý pemfigoid (OCP) je závažné systémové onemocnění, které se projevuje chronickým jizevnatým zánětem spojivek. OCP je provázen až v 90 % i lézemi v dutině ústní. V laboratorním nálezu nacházíme obvykle protilátky proti desmozomům, důležitá je však biopsie spojivky. Léčba těchto pacientů vyžaduje kombinovanou imunosupresi (tab. 1).

Periferní ulcerózní keratitida často doprovází systémová onemocnění pojiva a vaskulitidy. Keratoconjunctivitis sicca je typická pro Sjögrenův syndrom. Pro diagnózu je důležité vyšetření pomocí Schirmerova testu ke zjištění produkce slz a testu pomocí barvení bengálskou červení k posouzení poškození rohovky.³ Behçetova choroba představuje klinický syndrom charakterizovaný rekurentními epizodami orálních a genitálních ulcerací, postižením oka (iridocyklitida, retinální vaskulitida) a kůže (pyodermie, puchýřky, projevy erythema nodosum). Histologicky se prokazuje venulitis, i když mohou být postiženy i větší cévy. Postižení oka může vést ke ztrátě zraku. Asi třetina pacientů má povrchové a hluboké tromboflebitidy. Vzácně mohou být postiženy ledviny, centrální nervový systém (CNS), gastrointestinální trakt. Onemocnění je častější u nositelů HLA‑B5 a je časté ve Středomoří. Endokrinní orbitopatie (EO) je očním projevem autoimunitního onemocnění, tzv. Gravesovy– Basedowovy choroby, a je také nejčastější příčinou exoftalmu (protruze bulbů). Postižení zahrnuje zevní oční svaly, periorbitální pojivovou a tukovou tkáň, slzné žlázy a vazivová septa. Byl prokázán nepříznivý vliv kouření jako faktor zvyšující riziko vzniku EO a zhoršující její klinický obraz a průběh. Vliv má i pohlaví ve smyslu častějšího výskytu u žen a závažnějšího klinického průběhu u mužů, vliv věku je hodnocen různě.⁴ Zánětlivý pseudotumor orbity je idiopatický imunitně podmíněný lokální neinfekční zánět očnice, který se klinicky chová jako nádor, ale histologie ukazuje jen známky chronického zánětu.⁵

Onemocnění periferního a centrálního nervového systému

Zánět zrakového nervu (neuritida optiku) je zpravidla jednostranně probíhající akutní, jindy chronické nebo subklinické onemocnění zrakového nervu projevující se poklesem zrakových funkcí (zraková ostrost, zorné pole, barvocit, citlivost na kontrast) a relativním aferentním pupilárním defektem postiženého oka. Příčinou bývá přestup zánětu z přilehlých struktur (meningy, orbitální tkáň, paranazální dutiny). Zánět zrakového nervu je nejběžnějším prvním příznakem demyelinizace centrálního nervového systému, roztroušené sklerózy mozkomíšní u 35–62 % pacientů. Zánět optiku může doprovázet i některá systémová onemocnění (sarkoidóza, granulomatóza s polyangiitidou, systémový lupus erythematodes, Behçetova choroba a paraneoplastický syndrom). V patogenezi této jednotky se uplatňuje především ischemie, která vede k demyelinizaci či axonální destrukci. Klinicky může poškození optiku probíhat v několika formách: jako akutní optická neuritida (intraokulární či retrobulbární), akutní ischemická neuropatie optiku nebo chronické progresivní postižení zrakové dráhy.⁶

Devicova choroba, známá také jako Devicův syndrom či neuromyelitis optica (NMO), je autoimunitní zánětlivé onemocnění, při kterém imunitní systém napadá optické nervy a míchu.⁷ Následkem toho dochází k zánětu optického nervu (optická neuritida) a míchy (myelitida). Ačkoliv zánět může rovněž poškodit i mozek, léze u Devicovy choroby jsou odlišné od těch, které jsou pozorovány při RS. Devicova choroba je vzácné onemocnění, které se v mnoha ohledech podobá RS, pro dosažení optimálních výsledků však vyžaduje odlišný způsob léčby. Devicova choroba může být variací akutní diseminované encefalomyelitidy. U pacientů nacházíme protilátky namířené proti aquaporinu 4. U myasthenia gravis⁸ je podstatou onemocnění blokáda nebo zničení acetylcholinových receptorů protilátkami, které se tvoří převážně v thymu. Okolo 65 % nemocných má známky folikulární hyperplazie thymu, kdy autoreaktivní B buňky produkují autoprotilátky proti nikotinovým acetylcholinovým receptorům (Ab proti AChR) na postsynaptické membráně nervosvalové ploténky. U přibližně 7 % nemocných jsou detekovatelné protilátky proti tyrozinové kináze (Ab proti MuSK). U 10–15 % pacientů je přítomen thymom a tvoří se protilátky proti titinu, ryanodinovému receptoru aj. Lambertův–Eatonův syndrom je charakterizován přítomností IgG (imunoglobulin G) protilátek proti napěťově řízeným kalciovým kanálům typu P/Q. Jeho výskyt je často sdružen s nádorovými onemocněními, zejména s lymfomy. Limbická encefalitida (LE) je onemocnění se subakutním až akutním začátkem – rozvíjí se během dnů či týdnů, maximálně několika měsíců. Základní příznaky LE jsou dány postižením limbického systému a patří mezi ně na prvním místě paměťový deficit (anterográdní amnézie) a častý výskyt epileptických záchvatů vycházejících z jednoho či obou temporálních laloků. Prvním příznakem bývají změny nálad, u pacienta dosud neobvyklé, jako iritabilita, deprese, někdy až agitace s halucinacemi. Na počátku onemocnění mohou být přítomny také kvalitativní a kvantitativní poruchy vědomí, topická neurologická symptomatika však obvykle chybí. Mezi základní diagnostická vyšetření při podezření na LE patří vyšetření likvoru, magnetická rezonance mozku a elektroencefalografie. V posledních letech se však ukazuje, že se zdaleka nejedná o tak vzácné postižení CNS, ačkoli jeho incidence doposud není známa. V současné době můžeme z patofyziologického hlediska rozdělit autoimunitní LE do dvou skupin, a to na LE s přítomností antineuronálních protilátek proti intracelulárním antigenům, jako jsou Hu, Ma2, CRMP5/CV2, ANNA‑3 či amfifyzin (tzv. klasickou paraneoplastickou encefalitidu, často spojenou s přítomností vzdáleného tumoru), a na LE s přítomností antineuronálních protilátek proti membránovým antigenům, mezi které patří napěťově řízené draslíkové kanály, N‑metyl‑D‑aspartátové receptory a jiné antigeny exprimované na neuropilu hipokampu a mozečku (tento typ LE je častěji idiopatického původu a je pro něj charakteristická lepší odpověď na imunosupresivní terapii). V případě LE asociované se vzdáleným tumorem, tzv. paraneoplastické limbické encefalitidy (PLE), předcházejí neurologické symptomy diagnózu tumoru přibližně v 60–75 % případů, a to v průměru o 3,5 měsíce (může se však jednat až o několik let).⁹

Onemocnění plic

Postižení plic v rámci systémových onemocnění pojiva je nespecifické pro dané systémové onemocnění a obvykle probíhá pod obrazem idiopatických intersticiálních pneumonií (IPP). V diferenciální diagnostice bývá těžké odlišit, zda se jedná o primární intersticiální plicní proces v rámci systémového onemocnění, nebo zda je nález dán polékovým postižením spojeným s léčbou či difuzním zánětem typu pneumonie u imunokompromitovaného nemocného. Nejvyšší výskyt plicního postižení typu IPP je u systémové sklerodermie (70 %). U Sjögrenova syndromu se vyskytuje asi ve 30 %, stejně jako u polymyozitidy/dermatomyozitidy, u revmatoidní artritidy asi ve 20 %, plicní postižení bývá i u SLE a ankylozující spondylitidy, kde můžeme najít i bulózní emfyzém v horních lalocích. Z autoimunitních onemocnění, která postihují plicní parenchym, se setkáváme převážně s postižením plic u systémových vaskulitid, zejména ANCA‑asociovaných.¹⁰ Eozinofilní granulomatóza s polyangiitidou je nekrotizující vaskulitida s extravaskulárními granulomy různého stadia a s eozinofilními infiltráty ve stěně cév a v perivaskulární tkáni. Klinicky se u pacientů obvykle v počáteční fázi onemocnění setkáváme s astmatem, alergickou rinitidou a nosní polypózou. Tyto projevy předcházejí vaskulitidě o tři až osm let. V další fázi onemocnění bývá výrazná eozinofilie, část pacientů má projevy Löfflerova syndromu, může být přítomna eozinofilní gastroenteritida. V konečné fázi pak pacienti mají systémové příznaky, jako je teplota, úbytek hmotnosti, periferní neuropatie či kožní postižení. Nejčastější příčinou úmrtí bývá postižení kardiální jako eozinofilní endomyokarditida, vaskulitida koronárních tepen, poškození chlopní, hypertenze a perikarditida. Rozvoj těžkého renálního selhání je spíše vzácný. Granulomatóza s polyangiitidou je závažné systémové onemocnění charakterizované tvorbou granulomů a nekróz v horních a dolních dýchacích cestách, nekrotizující glomerulonefritidou a nekrotizující systémovou vaskulitidou převážně malých a méně často středních cév. Difuzní alveolární hemoragie je klinický syndrom, pro který je typické difuzní poškození plicních kapilár, arteriol a venul, kdy dochází k výronu krve do alveolů a periferních dýchacích cest. Je doprovázen hemoptýzou, anémií a progresivní hypoxemií. Nejčastější příčinou je granulomatóza s polyangiitidou, Goodpastureův syndrom, idiopatická plicní hemosideróza a plicní postižení u systémových onemocnění. Idiopatická plicní hemosideróza je diagnózou per exclusionem. V laboratorním nálezu nacházíme zvýšené hodnoty IgA a často se sdružuje i s celiakií, dále nacházíme sideropenii a anémii. Z granulomatózních procesů je to především sarkoidóza. Je to systémové granulomatózní onemocnění nejasné etiologie. Typické je postižení charakterizované oboustrannou hilovou lymfadenopatií, plicní infiltrací, vyskytují se i oční a kožní léze. V epiteloidním granulomu u sarkoidózy dochází k akumulaci imunokompetentních buněk, což je doprovázeno změnami v celém imunitním systému, v periferní krvi jsou pak snížené hodnoty CD4+ T lymfocytů. Nemoc může být zcela asymptomatická, manifestní forma se projevuje systémovým zánětem, nejčastěji subfebriliemi, horečkou, únavností, bývají přítomny respirační příznaky jako dráždivý chronický kašel, dušnost, výjimečně bolesti na hrudníku. Akutním obrazem je tzv. Löfgrenův syndrom, kdy se objevují artralgie až artritický syndrom v oblasti talokrurálního kloubu, pacient může mít kožní projevy charakteru erythema nodosum. Může být přítomna i konjunktivitida, uveitida, a především je typická bilaterální hilová lymfadenopatie a negativní kožní tuberkulinový test. V léčbě se uplatňují hlavně kortikoidy, podávají se i antimalarika, imunosupresiva, inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNFα), krajním řešením je transplantace plic. Exogenní alergická alveolitida (EAA) je onemocnění charakterizované abnormální imunologickou reakcí v plicním parenchymu na exogenní antigeny. Většinou jsou to antigeny pocházející z ptáků, zvířat, plísní, vliv mají i různé chemikálie a léky. Příkladem je farmářská plíce (Micropolyspora faeni), nemoc sýrařů (Penicillium casei), nemoc zpracovatelů hub (Thermoactinomyces vulgaris). EAA má svoji akutní a chronickou formu. V diagnostice se uplatňuje zejména bronchoalveolární laváž, kde je patrná lymfocytová alveolitida s převahou CD8+ T lymfocytů a která může přispět ke sledování léčebné odpovědi při terapii kortikosteroidy.¹¹

Onemocnění urogenitálního traktu

Kombinace difuzní alveolární hemoragie a rychle progredující glomerulonefritidy (dříve Goodpastureův syndrom) je autoimunitní onemocnění s průkazem protilátek proti bazální membráně glomerulů (anti‑GBM). Protilátky jsou namířeny proti kolagenu IV, který se ve velké míře nachází v bazální membráně glomerulů a alveolů. Plicní postižení obvykle předchází renálnímu. V 80 % případů postihuje ledviny i plíce, v 10 % izolovaně ledviny a plíce.¹² Atypický hemolyticko‑uremický syndrom (aHUS)¹³ je způsoben alterací funkce některých složek komplementu, kdy dochází k trvalé aktivaci jeho alternativní cesty. Tyto odchylky mohou mít genetický původ. V důsledku mutace v různých genech regulujících komplement dochází k poruše funkce těchto faktorů nebo se mohou tvořit protilátky proti složkám komplementu. Nejčastější jsou mutace v genu pro faktor H a I, které jsou spojeny i s těžkým průběhem aHUS. Naopak prognosticky nejméně závažné bývají mutace postihující geny pro některé proteiny na povrchu endotelu, jako je membránový proteinový kofaktor či trombomodulin. Autoimunitní orchitida je charakterizována přítomností specifických protilátek proti spermiím (ASA). Rozlišujeme dva typy onemocnění. Primární autoimunitní orchitida je definována jako infertilita a asymptomatická orchitida s přítomností ASA (100 %) cílených proti bazální membráně semenotvorných kanálků bez systémového onemocnění, pacienti jsou obvykle asymptomatičtí. Sekundární autoimunitní orchitida je charakterizována symptomatickou orchitidou a/nebo testikulární vaskulitidou asociovanou se systémovým autoimunitním onemocněním.¹⁴ Autoimunitní ooforitida je vzácnou příčinou primárního ovariálního selhání. Hlavními symptomy jsou poruchy menstruačního cyklu nebo amenorea, výskyt ovariálních cyst. Může se vyskytovat jako součást autoimunitního polyglandulárního syndromu I a II, ale často bývá asociována se SLE, s nemocí myasthenia gravis, s perniciózní anémií a s dalšími autoimunitami.¹⁵

Onemocnění gastrointestinálního traktu

K autoimunitním onemocněním zažívacího traktu patří atrofická gastritida, celiakie, nespecifické střevní záněty, jako je Crohnova nemoc¹⁶ a ulcerózní kolitida.¹⁷ Právě u těchto dvou posledně jmenovaných nemocí je v současné době široce využívána biologická léčba. Z účinných látek jsou to především látky blokující účinky TNFα, například infliximab, adalimumab, certolizumab pegol a onercept (tab. 3). Autoimunitní hepatitida (AIH) je chronická hepatitida nejasné etiologie s typickými autoimunitními fenomény.¹⁸ Postihuje převážně mladší ženy. Dříve se rozdělovala na tři typy, tato klasifikace však byla opuštěna. Ze sérologických markerů můžeme najít ANAb a často také protilátky proti hladkému svalu (SMAb), jejichž specificita je ovšem omezená. U nemocných lze často prokázat asociaci s HLA (hlavní histokompatibilní komplex) antigeny DR3 a DR4. Asi 60 % nemocných má perinukleární protilátky proti cytoplazmě neutrofilů (pANCA) a časté jsou i protilátky cytoplazmatické (cANCA). Dalšími autoprotilátkami jsou protilátky proti mikrosomům jater a ledvin prvního typu (LKM-1, liver‑kidney‑microsome antibodies). Diagnostický je průkaz protilátek proti tzv. solubilnímu jaternímu antigenu (anti‑SLA). V rámci diferenciální diagnostiky je potřeba odlišit AIH od poměrně vzácné hepatitidy při SLE. Primární biliární cirhóza (PBC) je nepurulentní destruktivní zánětlivé onemocnění interlobulárních a septálních intrahepatálních žlučovodů, většinou postihuje ženy. Řada postižených má genotyp HLD‑DR3 a HLA‑DR4. Podstatou choroby je zřejmě kombinace genetické predispozice s působením zevních faktorů, výsledkem je poškození intrahepatálních žlučovodů autoagresivními T lymfocyty. Sérologicky bývají typicky přítomny antimitochondriální protilátky (AMA), což je velký rozdíl oproti jejich absenci při AIH. Kromě toho bývají přítomny SMAb. Primární sklerozující cholangitida je chronické jaterní onemocnění, které je v úzkém vztahu k idiopatickým střevním zánětům,¹⁹ zejména k ulcerózní kolitidě. V léčbě je používána kyselina ursodeoxycholová, ale jediným kurativním zásahem je transplantace jater. Autoimunitní pankreatitida se většinou vyskytuje v souvislosti s jinými autoimunitami včetně IgG₄ asociované choroby. Pro diagnostiku autoimunitní pankreatitidy existují tzv. kritéria HISORt (Histology, Imaging, Serology, other Organ involvement Response to steroid therapy).²⁰

Onemocnění kůže

K autoimunitním onemocněním řadíme zejména psoriázu, která bývá i v kombinaci s psoriatickou artritidou (tab. 2), dále vitiligo, puchýřnatá onemocnění, jakými jsou pemfigus a pemfigoid, a pyoderma gangrenosum.²¹ Biologická terapie, zejména inhibitory TNFα, jsou využívány i v léčbě těžké akné – acne tetrada²² – a hidradenitis suppurativa.

SYSTÉMOVÉ AUTOIMUNITY

Mezi onemocnění, kde biologická léčba zaznamenala největší pokrok, patří bezesporu revmatická onemocnění,²³ jako je zejména revmatoidní artritida (tab. 2), juvenilní idiopatická artritida, systémový lupus erythematodes, Sjögrenův syndrom, smíšené onemocnění pojiva, overlap syndrom, ankylozující spondylitida, spondyloartritidy, idiopatické zánětlivé myopatie, myozitida indukovaná statiny, kde nalézáme protilátky proti 3‑hydroxy‑3‑metylglutaryl‑koenzym A reduktáze a kde se uplatňuje i terapie vysokými dávkami imunoglobulinů. Tato onemocnění jsou především doménou revmatologů. Proto pro komplexní přehled jsou v tabulce 3 uvedeny jednotlivé monoklonální protilátky, jejich způsob účinku na onemocnění, u kterých jsou indikovány, i jejich nežádoucí účinky.

Cílená léčiva včetně monoklonálních protilátek s sebou přinášejí nové možnosti léčby závažných onemocnění, ať již autoimunitních, či nádorových. I tato léčiva však mají své limitace a v některých případech mohou sama autoimunitní onemocnění indukovat, jako například anti‑TNF indukovaný lupus.

LITERATURA

1. Kuchyňka P a kol. Oční lékařství. Praha: Grada Publishing, 2007.

2. Říhová E a kol. Uveitidy. Praha: Grada Publishing, 2009.

3. Svobodová M, Palos M. Diagnostika a léčba červeného oka. Interní Med 2013;15:69–72.

4. Schovánek J, Cibičková L, Karhanová M, et al. Endokrinní orbitopatie a nová doporučení. Interní Med 2017;19:246–250.

5. Klímová A, Diblík P, Kuthan P, et al. Zánětlivý pseudotumor očnice. Neurol praxi 2011;12:164–166.

6. Diblík P, Kuthan P a Sklenka P. Neuritida zrakového nervu u roztroušené sklerózy mozkomíšní – typické obrazy a úskalí diferenciální diagnostiky. Neurol praxi 2011;12:156–159.

7. Aktuální trendy v léčbě roztroušené sklerózy. 2019, proLekaře.cz/Kurzy, ISSN 1803‑6597.

8. Piťha J. Klinické aspekty při léčbě myasthenia gravis. Neurol praxi 2016;17:158–162.

9. Krýsl D, Marusič P. Autoimunitní limbické encefalitidy. Neurol praxi 2012;13:160–164.

10. Bečvář R. Nové trendy v monitorování a léčbě ANCA asociovaných vaskulitid. Vnitř Lék 2018;64:164–168.

11. Vašáková M, Polák J, Matěj R. Intersticiální plicní procesy. Od etiopatogeneze přes radiologický obraz k histopatologické diagnóze. Praha: Maxdorf, 2011.

12. Slatinská J, Macháčková K. Časný záchyt Goodpastureovy choroby. Postgraduální nefrologie 2012;10:62–64.

13. Ryšavá R. Atypický hemolyticko‑uremický syndrom a nové možnosti léčby. Interní Med 2014;16:22–25.

14. Silva CA, Cocuzza, M, Carvalho JF, et al. Diagnosis and classification of autoimmune orchitis. Autoimmun Rev 2014;13:431–434.

15. Jacob S, Koc M. Autoimmune oophoritis: a rarely encountered ovarian lesion. Indian J Pathol Microbiol 2015;58:249–251.

16. Van Assche G, Dignass A, Panes J, et al. The second European evidence‑based Consensus on the diagnosis and management of Crohn´s disease: definitions and diagnosis. J Crohns Colitis 2010;4:7–27.

17. Stange EF, Travis SP, Vermeire S, et al. European evidence‑based Consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis: definitions and diagnosis. J Crohns Colitis 2008;2:1–23.

18. Urbánek P. Autoimunitní hepatitida. Vnitř Lék 2020;66(E‑1): e11–e18.

19. Bajer L, Wohl P, Drastich P. PSC‑IBD: specifický fenotyp idiopatického střevního zánětu asociovaný s primární sklerózující cholangitidou. Vnitr Lek 2018;64:659–664.

20. Dítě P, Ševčíková A, Novotný I, et al. Autoimunitní pankreatitida v České republice – region Jižní Morava. Čes a Slov Gastroent a Hepatol 2007;61:82–85.

21. McKenzie F, Cash D, Gupta A, et al. Biologic and small‑molecule medications in the management of pyoderma gangrenosum. J Dermatol Treat 2019;30:264–276.

22. Langerová E. Acne tetrada a možnosti biologické terapie. Dermatol praxi 2014;8:11–14.

23. Wang L, Wang FS, Gershwin ME. Human autoimmune diseases: a comprehensive update. J Intern Med 2015;278:369–395.

Zdroj: MT