Betablokátor a inhibitor ACE jako silný partner nejen pro internisty
Za dva silné partnery každého internisty označil prof. MUDr. Miroslav Souček, CSc., přednosta II. interní kliniky LF MU a FN u sv. Anny v Brně, inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (ACE) a betablokátory (BB). Stalo se tak na satelitním sympoziu společnosti Servier, jímž provázel a které bylo součástí odborného programu XXV. kongresu České internistické společnosti ČLS JEP v Brně. Za „ústřední postavu“ sympozia by se přitom dal označit právě jeden z inhibitorů ACE perindopril, který letos slaví 25 let na tuzemském trhu a jenž je úspěšně využíván i ve fixní kombinaci s BB bisoprololem.
„Čtvrtstoletí je pro lék již úctyhodná doba, zejména když obstál v tak velkém množství studií. A protože je záběr Prestaria Neo opravdu úžasný, přejeme mu dalších 25 let!“ uvedl prof. Souček a poté již předal slovo prof. MUDr. Aleši Linhartovi, DrSc., přednostovi II. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze.
Ten úvodem svého vystoupení připomněl, jak vlastně inhibitory ACE fungují: „Často se totiž nabízí jednoduchá představa prosté inhibice ACE ve smyslu redukce angiotensinu II. Víme, že léčba inhibitorem ACE má šanci ovlivnit různá stadia vývoje onemocnění – tedy nejen nekomplikovanou hypertenzi, ale například i remodelaci cévní stěny nebo myokardu a v konečném důsledku pak i snížit riziko vzniku akutního koronárního syndromu, srdečního selhání či fibrilace síní. Musíme si ovšem uvědomit, že podání inhibitoru ACE má největší smysl tehdy, když s ním začneme včas. Pokud jeho nasazení odkládáme příliš dlouho, dochází k ireverzibilním změnám.“
Není inhibitor ACE jako inhibitor ACE
Jak dále uvedl prof. Linhart, angiotensin II neovlivňuje pouze vazokonstrikci, má i několik dalších nežádoucích efektů, které jsou často opomíjeny – proliferační, prooxidační či permeativní, jenž je úzce spjat se zánětlivými změnami, vznikem a progresí aterosklerózy. Mechanismus účinku inhibitorů ACE přitom může být zprostředkován nejen systémem angiotensinovým, ale také bradykininovým. Bradykinin je totiž vazodilatačně působící peptid, jež má mimo jiné antiagregační a antiproliferační efekt. „Pro správné využití inhibitorů ACE je tudíž stěžejní, abychom chápali tento dvojí mechanismus působení. Neboť k ovlivnění angiotensinu II nám stačí relativně nízká dávka, ale abychom dosáhli plného účinku na bradykinin, potřebujeme dávky inhibitoru ACE vyšší. A přiznejme si, že v tom mnohdy chybujeme,“ zdůraznil prof. Linhart. V této souvislosti upozornil, že v případě inhibitorů ACE nelze spoléhat na „drug class effect“, protože mezi jednotlivými přípravky existují značné rozdíly třeba ve farmakokinetice, době působení či schopnosti ovlivnit koncentrace bradykininu, kterou má nejlepší perindopril (Ceconi et al., European Journal of Pharmacology 2007). „Všechny charakteristiky dohromady nakonec rozhodují o tom, zda je konkrétní lék účinný nejen na úrovni hypertenze, ale i sekundárních katastrof v podobě koronárních příhod či komplikací aterosklerózy,“ konstatoval prof. Linhart.
Od hypertenze k srdečnímu selhání
Uvedl dále, že léčba inhibitory ACE má dopad na endoteliální dysfunkci a tuhost cévní stěny. Specificky perindopril v kombinaci s amlodipinem (studie CAFE) je schopen ovlivnit parametry tuhosti cévní stěny a centrální arteriální tlak, jenž se ukazuje být významnější než tlak měřený na paži. „Otázkou je, zda i v pozdějších fázích rozvoje aterosklerózy mají inhibitory ACE nějaký efekt. Ze subanalýzy studie PERSPECTIVE vyplynulo, že podávání perindoprilu vedlo k regresi nekalcifikovaných aterosklerotických plátů,“ komentoval prof. Linhart práci Bruininga et al., publikovanou v Coronary Artery Disease 2009, a dodal že již dříve perindopril prokázal regresi remodelace i na úrovni malých rezistenčních arterií. „Je tedy evidentní, že s perindoprilem jsme schopni navodit známky regrese aterosklerózy, což má pro pacienta i klinický význam z hlediska zlepšení koronární rezervy,“ dodal s tím, že právě mikrovaskulární poškození a snížení koronární rezervy jsou jedněmi z příčin diastolického srdečního selhání (SS), označovaného zpravidla jako srdeční selhání se zachovanou systolickou funkcí.
Obecně pravděpodobnost rozvoje SS roste se stupněm hypertenze. Diastolické SS navíc bývá často podceňováno, přestože jím trpí nejméně polovina nemocných vyžadujících hospitalizaci pro SS, jak v minulosti prokázalo několik studií. Asociováno přitom není jen s hypertrofií levé komory (LK), ale ve většině případů i s mikrovaskulární dysfunkcí. Potvrdila to recentní data studie PROMIS‑HF‑pEF, publikovaná v European Heart Journal 2018, kde 75 procent nemocných se SS a zachovanou ejekční frakcí (EF) mělo mikrovaskulární poškození.
„Dobře víme, že SS jsme schopni předejít pomocí inhibitorů ACE – především pak díky perindoprilu, který je velmi účinný jak v monoterapii, tak i v kombinaci, což dokládá metaanalýza studií PROGRESS, EUROPA a ADVANCE,“ připomněl prof. Linhart. V této souvislosti se zmínil i o práci Schwartzkopffa et al., která vyšla v Hypertension 2000 a jež poukázala mj. na výrazné snížení frakce kolagenu při 12měsíční léčbě perindoprilem, a tím i na reverzibilitu intersticiální fibrózy. „Ba co víc, tato studie také potvrdila statisticky signifikantní zlepšení koronární rezervy u nemocných s hypertrofií myokardu při terapii perindoprilem,“ dodal přednášející. Jak dále zdůraznil, ve studii PREAMI, kam bylo zařazeno více než 1 200 jedinců starších 65 let po recentním infarktu myokardu s EF nad 40 %, perindopril rovněž prokázal významnou redukci rizika remodelace LK (pokles o 46 procent), tudíž i rozvoje symptomů SS a mortality.
Inhibitory ACE z praxe rozhodně jen tak nevymizejí
V závěru svého vystoupení se pak prof. Linhart zamýšlel nad tím, proč jsou inhibitory ACE stále léky první volby. „Nedávno vyšel v JACC článek F. Messerliho, který naznačil, že sartany by se u pacientů s hypertenzí mohly stát exkluzivními léky a že bychom na inhibitory ACE měli zapomenout,“ uvedl. Dodal, že sartany jsou sice nemocnými lépe tolerovány, nicméně evidence a zkušenosti jsou jednoznačně na straně inhibitorů ACE, které na rozdíl od sartanů mají statisticky signifikantní vliv na celkovou mortalitu, výskyt infarktu myokardu a nově vzniklého srdečního selhání. „K dispozici máme skutečně velmi silná data, která se mnohdy opírají právě o perindopril, a rozhodně nemůžeme čekat, že inhibitory ACE z naší běžné praxe vymizejí,“ konstatoval.
Upozornil rovněž, že nová evropská doporučení ESC/ESH 2018 pro management hypertenze jednoznačně uvádějí, že inhibitory ACE patří nadále mezi léky první volby a že pro docílení kontroly TK je vhodné už od počátku terapie volit kombinaci antihypertenziv. Indikace inhibitorů ACE pak prof. Linhart shrnul následovně – arteriální hypertenze (nekomplikovaná, s renálním postižením, u nemocných po infarktu myokardu, u nemocných se srdečním selháním), prodělaný infarkt myokardu a vysoké kardiovaskulární riziko (projevy aterosklerózy), SS (léky první volby v kombinaci s BB a diuretiky) a nefropatie s proteinurií.
Kdy přidat do kombinace BB? Rozhodně u srdečního selhání…
U koho podle aktuálních guidelines podávat inhibitor ACE současně s BB? Na tuto otázku v další přednášce odpovídala MUDr. Eva Kociánová z I. interní kliniky LF UP a FN Olomouc. Nejrobustnější data pro použití této dvojkombinace existují u pacientů se SS, přičemž k dispozici jsou jak doporučení evropská (ESC), tak i česká z roku 2016. Kombinace BB + inhibitor ACE je v léčbě SS rozhodně kardioprotektivní a významně redukuje mortalitu i u asymptomatických jedinců se sníženou EF. Na případu 71leté pacientky, která před šesti měsíci prodělala první STEMI‑Q přední stěny, podstoupila perkutánní koronární intervenci na r. interventricularis anterior s implantací stentu, byla léčena fixní kombinací bisoprololu s perindoprilem (Cosyrel), kyselinou acetylsalicylovou, klopidogrelem, atorvastatinem a furosemidem, MUDr. Kociánová ukázala, jak dále postupovat v terapii. Objektivně byla žena bez známek SS, s TK 134/78 mm Hg, pulsem 72/min a EF 38 %, laboratorní výsledky měla v normě vyjma zvýšené koncentrace NT‑proBNP a nestěžovala si ani na bolesti na hrudi, ani na dušnost. „Jak uvádějí doporučené postupy, prvním krokem v léčbě SS je postupná titrace inhibitoru ACE a BB, a to do maximální tolerované dávky. V našem případě je tedy tou správnou volbou navýšení dávky účinných látek ve fixní kombinaci,“ zdůraznila MUDr. Kociánová. V praxi ovšem titrace inhibitorů ACE a BB často pokulhává a nemocní zůstávají dlouhodobě na původně nasazených dávkách. V této souvislosti upozornila na studii QUALIFY, která hodnotila adherenci ke guidelines u SS. Zajímavý byl závěr, že střední anebo špatná adherence lékaře velmi výrazně zhoršila prognózu nemocného, a to i přes jeho dobrou snahu dodržovat léčbu.
… i po STEMI
Další využití kombinace inhibitoru ACE a BB nachází u osob po prodělaném STEMI, oporu má přitom v evropských guidelines ESC z roku 2017. Oba léky jsou indikovány ve třídě IA u pacientů s EF pod 40 % nebo se známkami SS, u ostatních je to ve třídě IIA, podávány by měly být dlouhodobě. Cílem sekundární prevence je snížit rizikovost nemocných, předejít opakování příhody a pokusit se oddálit úmrtí. Kombinace BB + inhibitor ACE je bezesporu kardioprotektivní, snižuje mortalitu i u asymptomatických jedinců s redukovanou EF, zabraňuje remodelaci LK a rozvoji SS u nemocných se zachovanou EF.
MUDr. Kociánová dále zdůraznila, že až polovina pacientů již šest měsíců po STEMI předepsanou terapii neužívá vůbec, nebo jen částečně. Stěžejní je proto opakovaná edukace a co největší zjednodušení léčebného schématu. Dokumentovala to na případu 69letého muže se STEMI‑nonQ přední stěny, který dosud nebyl dispenzarizován pro infarkt myokardu, neměl žádné interní onemocnění, neužíval žádné léky a kouřil deset cigaret denně. Pacient byl časně revaskularizován, podstoupil perkutánní koronární intervenci plus stenting na r. interventricularis anterior a třetí pooperační den byl propuštěn, přičemž měl EF 45 %. Během hospitalizace byl zjištěn diabetes 2. typu. Nemocný dostával duální antiagregaci, perindopril, metoprolol, atorvastatin a metformin, přičemž první kontrola na spádovém pracovišti potvrdila, že je kardiopulmonálně kompenzovaný s TK 122/76 mm Hg a pulsem 65/min. Doporučeno mu bylo pokračovat v zavedené léčbě, zanechat kouření, pravidelně se hýbat a podstoupit lázeňskou terapii. Nemocný se vším souhlasil, za čtyři měsíce na kontrole tvrdil, že je bez obtíží, kouření omezil, léky si chystá sám a bere je pravidelně, nepamatoval si ale jejich názvy ani počet tablet. Vyšetření prokázala, že u něj došlo ke zvýšení hmotnosti (o 2 kg), TK (142/88 mm Hg), pulsu (92/min) i LDL cholesterolu (3,2 mmol/l). „To vše spolu s nejistotou ve výčtu léků nás vedlo k podezření z non‑compliance,“ komentovala MUDr. Kociánová a upozornila v této souvislosti na vlastní práci publikovanou v Blood Pressure 2017, v níž poukázala na skutečnost, že tepová frekvence vyšší než 75,5 pulsu za minutu je markerem non‑adherence k léčbě BB (specificita 86,8 %, senzitivita 62,6 %).
„Co tedy dělat s pacientem, u kterého máme podezření, že neužívá předepsanou terapii?“ položila řečnickou otázku přednášející a odpověděla, že kromě opakované edukace a doporučení technologií podporujících adherenci je zásadní maximální zjednodušení léčebného schématu s využitím fixní kombinace. „Nabádají nás k tomu všechna doporučení – u nemocných po infarktu myokardu přitom máme k dispozici jedinou fixní kombinaci inhibitoru ACE a BB – perindopril s bisoprololem,“ upřesnila MUDr. Kociánová. Dodala, že bisoprolol je vysoce selektivní BB s dobrou snášenlivostí, který je asociován i s dobrou adherencí.
U non‑STEMI jsou guidelines striktnější
Jak dále zdůraznila, u pacientů s non‑STEMI jsou evropské guidelines ESC 2015 mnohem striktnější z hlediska využití kombinace inhibitoru ACE a BB. Není pochyb o tom, že jedinci bez kontraindikací profitují z podávání BB v akutní fázi. V případě dlouhodobého managementu terapie po non‑STEMI lze inhibitor ACE indikovat tehdy, pokud má nemocný EF LK ≤ 40 % nebo má SS, diabetes či hypertenzi. Nejnovější evropská doporučení ESC/ESH 2018 pro terapii hypertenze pak doporučují zvážit léčbu i u vysoce rizikových osob, jež mají manifestní koronární nemoc už při TK 130–139/85–89 mm Hg. Co se týká BB, lze je preskribovat tehdy, má‑li nemocný EF LK ≤ 40 %, pro ostatní stavy není dostatek údajů. „Observační studie se ve výsledcích liší, prospektivní randomizovanou studii k dispozici nemáme,“ konstatovala MUDr. Kociánová.
Jaká je situace u stabilní ICHS?
Poté se již přesunula k terapii pacientů se stabilní ICHS, která se řídí evropskými guidelines ESC již z roku 2013. BB jsou indikovány ke kontrole symptomů a srdeční frekvence a k prevenci arytmií u asymptomatických jedinců, kteří mají velký okrsek ischémie (nad 10 %). Pokud jde o léčbu inhibitory ACE u stabilní ICHS, doporučena je rozhodně u všech nemocných s hypertenzí, SS nebo diabetem jako komorbiditami. Guidelines ESC 2016 pro srdeční selhání pak přisuzují inhibitorům ACE velký vliv s ohledem na zabránění nebo oddálení rozvoje SS a doporučují je zvážit u všech pacientů i bez prokázané systolické dysfunkce LK. „Z kombinace inhibitor ACE plus BB rovněž profitují osoby po revaskularizaci, neboť vede k statisticky významnému snížení šestiměsíční mortality, jak prokázal registr EMMACE‑2,“ připomněla MUDr. Kociánová.
Inhibitor ACE + BB první volbou u hypertenze
Závěrem svého vystoupení se zabývala léčbou arteriální hypertenze, pro kterou existují jak doporučené postupy tuzemské z roku 2017, tak i recentní evropské ESC/ESH 2018. Podle nich je možno použít BB do kombinace v jakémkoli kroku léčby, a to při specifických indikacích, jakými jsou SS, angina pectoris, stav po infarktu myokardu, fibrilace síní nebo u mladých žen včetně těch, které plánují těhotenství. Ve srovnání s ostatními antihypertenzivy mají BB ekvivalentní účinnost a kardiovaskulární protekci s výjimkou nižší protekce CMP.
„Oboje doporučení kladou důraz na časnou kombinační terapii hypertenze s preferencí fixních kombinací z důvodu lepší adherence a delšího přežití,“ upřesnila MUDr. Kociánová s tím, že BB + inhibitory ACE vykazují signifikantně nižší riziko vzniku diabetu než ostatní kombinace.
„Léčbou první volby je tato dvojkombinace zcela jistě u nemocných s hypertenzí a současně s ICHS, fibrilací síní nebo se SS. Česká doporučení zmiňují ještě dvě další indikace – hypertenzi se známkami zvýšené sympatické aktivity a esenciální tremor,“ doplnila přednášející.
S účastníky sympozia se MUDr. Kociánová rozloučila prezentací pozitivních dat ze subanalýzy studií EUROPA, PROGRESS a ADVANCE, kde u nemocných užívajících BB došlo po přidání perindoprilu k statisticky signifikantnímu poklesu kompozitního endpointu (kardiovaskulární mortality, nefatálního infarktu myokardu, CMP), a to o dvacet procent. Připomněla také, že fixní kombinace bisoprololu s perindoprilem je indikována k terapii hypertenze a/nebo stabilní ICHS (u pacientů s anamnézou infarktu myokardu či revaskularizace) a/nebo stabilního chronického SS (se sníženou systolickou funkcí LK).
Zdroj: MT