Betablokátory 3. generace: vazodilatace se počítá

Letošní 31. evropský kongres hypertenze a kardiovaskulární prevence, pořádaný ESH (Evropská společnost pro hypertenzi) ve dnech 17.–20. června 2022 v Aténách, se uskutečnil v hybridní formě, tedy prezenčně i virtuálně. V jeho průběhu se 18. června 2022 konalo i satelitní sympozium podpořené společností Menarini s názvem NObel Prize Molecule for Hypertension, kde byly hlavním tématem betablokátory a jejich pozice v léčbě arteriální hypertenze.

Prevalence esenciální hypertenze celosvětově roste, jde o narůstající pandemii, která s sebou nese obrovskou klinickou a ekonomickou zátěž. Přestože je v současné době k dispozici více antihypertenzních terapií, velké části pacientů se dostává suboptimální léčby a potýkají se s nekontrolovanou hypertenzí. Komunita lékařů by si proto měla být vědoma toho, že různí pacienti mohou potřebovat individuální farmakoterapii přizpůsobenou jejich specifickým komorbiditám a potřebám. K léčbě hypertenze je dnes k dispozici pět skupin antihypertenzních léků: ACEI, ARB, betablokátory (BB), diuretika a blokátory kalciových kanálů (BKK), přičemž rozsáhlá skupina BB je nejvíce heterogenní skupinou, kde první generaci představují neselektivní BB (např. pindolol, propranolol), do druhé patří selektivní BB (např. atenolol, metoprolol nebo bisoprolol) a třetí generaci představují variabilní BB s vazodilatačním účinkem (např. carvedilol, labetolol nebo nebivolol).

Sympozium zahájil prof. Giuseppe Mancia, University of Milano Bicocca, Miláno, Itálie, který zmínil trendy v léčbě hypertenze.

Druhým přednášejícím byl prof. 
Athanasios J. Manolis, Metropolitan Hospital, Piracus, Řecko, který upozornil, že při kontrole hypertenze pomocí betablokátorů nelze mluvit o homogenní skupině léčiv, rozdíly jsou v selektivitě, nežádoucích účincích, metabolickém profilu, vazodilataci nebo účinnosti.

Nebivolol, který řadíme do 3. generace BB, se od jiných léků této skupiny liší zejména blokádou β1-receptorů. Vykazuje vysokou kompetitivní afinitu k β1 adrenergním receptorům a L‑nebivolol interaguje s metabolismem L‑argininu/oxidu dusnatého vazbou na receptory β2 a β3, a zprostředkuje tak vazodilatační účinek.

„Kombinací těchto dvou účinků dosahuje tento lék významného antihypertenzního působení a zlepšené tolerance. Výsledným hemodynamickým projevem je snížení SF a TK v klidu i při zátěži jak u normotenzních jedinců, tak i u hypertoniků, snížení systémové vaskulární rezistence na úrovni arteriol a zvýšení tepového objemu. Zároveň je zachován srdeční výdej a dochází ke zlepšení systolické i diastolické funkce srdce a příznivým metabolickým účinkům. Oxid dusnatý je nejvýznamnějším vazodilatačním endotelovým působkem, který má taktéž prokázaný antitrombotický, antiproliferativní a protizánětlivý účinek,“ popsal unikátní vlastnosti tohoto léku prof. Manolis, podle něhož hovoříme‑li o kardioselektivitě, stává se nebivolol lékem číslo jedna. V této souvislosti připomněl, že za objev týkající se oxidu dusnatého jako signální molekuly v kardiovaskulárním systému byla v roce 1998 udělena Nobelova cena za medicínu.

Aktuální poznatky potvrzují, že např. již jedna dávka nebivololu v kontrole TK během 24 hodin v porovnání s placebem ukazuje signifikantní redukci TK. „V denní praxi se stává velmi efektivní kombinační léčba, která je jednou z priorit v kontrole TK. V této souvislosti byla před dvěma roky publikována data ze studie BENEFIT KOREA (n = 3 140), kde se ukázalo, že nebivolol, ať v monoterapii, nebo v kombinaci s blokádou RAS nebo s BKK či s diuretikem, je velmi účinný a důležité je, že stejně efektivní je jak u pacientů mladších 50 let, tak u hypertoniků mezi 50–70 lety i u starších 70 let,“ uvedl prof. Manolis.

Studie SENIOR (n = 2 128, z 11 evropských zemí, hypertonici starší 70 let) sledující účinnost nebivololu na mortalitu ze všech příčin a rehospitalizaci u seniorů se srdečním selháním prokázala signifikantní snížení úmrtí nebo hospitalizace pro KV onemocnění. Jedná se o jedinou studii testující BB na reálné populaci starší 70 let. Ve výsledcích nebyl v porovnání s ostatními studiemi s podobnou populací žádný rozdíl kromě toho, že pacienti byli o deset let starší. Dalším důležitým zjištěním je, že mnohem více pacientů (68 %) tolerovalo vysokou dávku nebivololu než jiných BB (např. bisoprolol – studie CIBIS II – 42 %, metoprolol – MERIT‑HF – 64 %, carvedilol – COPERNICUS – 65 %).

Nebivolol figuruje i v guidelines z roku 2021 pro srdeční selhání, kde se uvádí:

• u pacientů s HFrEF (EFLK ≤ 40 %) – podávání BB může být zahájeno ihned po stanovení diagnózy HFrEF a měly by patřit ke zlatému standardu léčby;
• u pacientů s HFmEF (EFLK 41–49 %) – je doporučeno podání nebivololu na základě studie SENIOR, která potvrdila, že u těchto nemocných snižuje riziko úmrtí ze všech příčin nebo hospitalizaci spojenou s KV onemocněním u celé populace o 35–50 procent;
• u pacientů s HFpEF (EFLK > 50 %) – i u této populace podle studie SENIOR nebivolol signifikantně snižuje riziko úmrtí ze všech příčin nebo hospitalizaci spojenou s KV onemocněním, i když tato skupina byla ve studii SENIOR zastoupena jen 15 procenty.

Podle prof. Manolise ve studiích porovnávajících nebivolol s nevazodilatačními BB prokázal ve výskytu KV příhod u hypertoniků tento lék jasnou superioritu. Jedním z podstatných problémů denní praxe je profil nežádoucích účinků, zejména sexuální dysfunkce. Zatímco např. při užívání atenololu je rozdíl sexuálních funkcí v porovnání s placebem značný, u nebivololu se od placebové kohorty neliší. Data také ukazují, že přechodem na nebivolol z jiného BB dochází ke zlepšení erektilní funkce. Recentní data porovnávající účinnost nebivololu s bisoprololem na sexuální funkce u hypertoniků potvrzují, že u pacientů léčených nebivololem došlo k signifikantnímu zlepšení sexuální funkce, což může být způsobeno přidaným vazodilatačním efektem tohoto léku.

V roce 2014 byl publikován dokument (Kalistratos MS, Poulimenos LE, Manolis AJ. Future in Cardiology) Výhody a nevýhody nebivololu ve srovnání s tradičními BB, poukazující na skutečnost, že k blahodárným účinkům BB, jako je redukce TK, redukce KV příhod nebo prevence a léčba vrozených srdečních vad a srdečního selhání u nebivololu nastupují i pozitivní účinky na onemocnění periferních tepen, lék má pozitivní metabolický efekt, pozitivní vliv na uvolňování NO. Slibný je i profil nežádoucích účinků, kdy nedochází k výskytu sexuální dysfunkce.

Guidelines publikované v roce 2019 jasně říkají, že BB nejsou homogenní skupinou léků, což potvrzuje i fakt, že v posledních letech užití vazodilatačních BB, jako jsou např. labetalol, nebivolol, celiprolol a carveprolol, vzrostlo.

Třetím přednášejícícm byl profesor Massimo Volpe z University of Rome Sapienza, Sant’Andrea Hospital v Římě, který prezentoval Oxfordskou metaanalýzu (Ettehad et al., Lancet 2016) ukazující, že redukce systolického TK téměř odpovídá redukci rizika KV onemocnění.