Bezpečné léky a kolik nás stojí dobré úmysly

V posledních letech se názorové kyvadlo v oblasti léčebného přínosu a rizik plynoucích z užívání léků zhouplo z pozice často nerealisticky velkých nadějí zpět k mnohem neradostnějším očekáváním. K této změně došlo v důsledku několika událostí spojených s riziky užívání léků, které upoutaly značnou pozornost veřejnosti, a dojmu, že farmaceutické společnosti bagatelizovaly zjištění týkající se bezpečnosti svých produktů. Těmito událostmi nebyla poškozena jen pověst farmaceutického průmyslu, ale také činnost úřadů působících v oblasti kontroly léčiv, která se opět ocitla pod palbou kritiky. Někteří pozorovatelé dospěli k závěru, že celý regulační systém musí být změněn vzhledem k tomu, že orgány vykonávající dohled nevyvíjely na farmaceutické společnosti dostatečný protitlak.

Legislativní orgány a úřady působící v oblasti kontroly léčiv v řadě právních systémů vyslyšely volání po tom, aby byl na bezpečnost léků kladen větší důraz.

Evropská unie do roku 2003 zavedla proaktivní strategii prevence rizik. V roce 2005 udělil nově zvolený Evropský parlament úřadům působícím v oblasti kontroly léčiv pravomoc vyžadovat od farmaceutických společností, aby spolu se žádostí o marketingové povolení předložily plán prevence rizik zahrnující podrobné závazky vztahující se k postmarketingovému dohledu. Další právní systémy včetně Spojených států amerických zavedly podobná právní ustanovení nebo o tom uvažují.

Tyto legislativní a regulační změny byly a jsou doplněny výzkumnými iniciativami určenými ke zdokonalení metod posuzování bezpečnosti léčiv. Orgány dohledu budou mít pravděpodobně brzy k dispozici podstatně účinnější nástroje, pomocí nichž budou moci pátrat po nežádoucích účincích léčiv, přičemž mezi tyto nástroje budou patřit rozsáhlejší klinické studie (než jaké dosud probíhají), širší uplatňování (předem plánovaných) metaanalýz studií zaměřených na účinky jednotlivých léků nebo jejich tříd a výsledky popisných studií zahrnujících elektronické záznamy spojující údaje o užívání léků s klinickými výslednými ukazateli zaznamenanými u milionů nemocných.

Již nyní jsou dostupné důmyslné nástroje k získávání dat, které umožňují analýzu spontánních hlášení nežádoucích reakcí na léky v reálném čase. Bylo by překvapivé, kdyby tyto mocné nástroje nevedly k detekci dalších bezpečnostních signálů týkajících se jak nových, tak zavedených léků. Popsaný vývoj je příznivý – je však spojen s řadou nezamýšlených, nicméně předvídatelných následků, bez jejichž řešení si nelze představit, že by tento pokrok vyústil ve skutečné přínosy týkající se veřejného zdravotnictví.

Za prvé pravděpodobně vzroste počet falešných bezpečnostních signálů. Výklad metaanalýz nežádoucích příhod hlášených při užívání léků není vždy přímočarý a popisné studie mohou někdy poskytnout nespolehlivé poznatky implikující přítomnost rizik, o nichž se později ukáže, že jsou jen zdánlivá.

Všechny počáteční bezpečnostní signály vyžadují další verifikaci, má‑li být případný zásah orgánu dohledu ospravedlněn. Právě zde vyvstávají problémy: například je‑li zpochybňována validita popisných zjištění, nestává se tak obvykle proto, že by nežádoucí příhody (zvláště ty, které jsou hlášeny v rámci rozsáhlých popisných studií) mohly být přičítány náhodě, ale z důvodu potenciální systematické chyby nebo zkreslení.1 V ideálním případě by měly být bezpečnostní signály validovány a kvantifikovány v randomizovaných ověřovaných studiích; tento přístup však často není možno uplatnit, neboť pro detekci vzácných nežádoucích reakcí na léky by bylo zapotřebí studií příliš rozsáhlých a příliš dlouho trvajících.

Proto se často musíme vypořádat s informacemi o velmi vzácných, přesto však znepokojujících nežádoucích účincích, jejichž riziko nemůže být bez značných nákladů nebo průtahů přesvědčivě potvrzeno, ani vyvráceno.

V těchto případech může dojít ke ztrátě důvěry ze strany veřejnosti a někdy může vzniknout i újma v oblasti veřejného zdravotnictví, nejsou‑li kvůli popsaným obavám dostatečně používány potenciálně život zachraňující vakcíny nebo léky. Kdyby se rozhodnutí orgánů dohledu zakládala na nepodložených bezpečnostních signálech, znemožnili bychom pacientům – často těm, kteří trpí onemocněními ohrožujícími život – přístup i k takovým lékům, které se vyznačují celkově příznivým poměrem přínosů a rizik.

Za druhé, volání po „bezpečných lécích“ znamená, že orgány dohledu jsou vystaveny silnějšímu tlaku na to, aby zvýšily laťku a odmítly, omezily nebo odvolaly licence povolující používání některých léčiv. Tato zvýšená přísnost by mohla být považována za zamýšlený důsledek, ale odrážela by skutečné preference společnosti? Běžně se setkáváme s názorem, že společnost vykazuje stále větší averzi vůči riziku a pro dosažení určitého přínosu je ochotna riskovat stále méně. Dosud jsme se však nesetkali s přesvědčivými důkazy o tom, že se tato změna týká oblasti léčiv. Volání po „bezpečných“ přípravcích může být nesprávně vykládáno jako požadavek nulového rizika. Co když však pacienti a spotřebitelé nezaujímají k riziku odmítavý postoj, ale pouze si je ve větší míře uvědomují?

Hromadné sdělovací prostředky mohou (mimo jiné) nepřiměřeně zvyšovat veřejnou „viditelnost“ nežádoucích příhod, a mohou tím navozovat zkreslené představy.2 Pokud si v důsledku rozšířeného informování o negativních stránkách farmakoterapie pouze více uvědomujeme existující rizika, odmítnutí přístupu k lékům nebo jeho pozdržení by mohlo vést ke zvýšení, nikoli ke snížení počtu případů přerušení vazby mezi orgány dohledu a primárními zájmovými skupinami – pacienty a odborníky poskytujícími zdravotní péči. Za třetí, pouhé kladení většího důrazu na bezpečnost léků nemusí obnovit důvěru v jejich účinky. Je skutečně obtížné si představit, jak by mohla vyšší míra medializace poznatků o nežádoucích účincích a souvisejících prohlášení uklidnit pacienty, spotřebitele a odborníky poskytující zdravotní péči. Namísto toho můžeme být svědky stoupajícího povědomí o rizikách spojených s užíváním léčiv, v němž zdokonalené nástroje farmakologického dohledu umožní detekci většího množství bezpečnostních signálů (jak skutečných, tak falešných), což ke stinným stránkám užívání léčiv připoutá více pozornosti a povede k dalšímu zvýšení tlaku na bezpečnost léků a na zdokonalení nástrojů farmakologického dohledu atd.

Domníváme se, že tomuto negativnímu scénáři lze předejít, bude‑li zintenzivnění dohledu nad bezpečností léků doplněno dalšími opatřeními. Mimo jiné je třeba, aby orgány dohledu zdokonalily metody posuzování přínosů a rizik a od „implicitního“ rozhodování přešly na rozhodování „explicitní“, což je přístup zahrnující nejen výslovný popis všech rozhodovacích kritérií a výkladu použitých údajů, ale i hodnocení týkající se například váhy, jaká bude přikládána jednotlivým potenciálním výsledným ukazatelům léčby.

V ideálním případě by měly orgány dohledu rovněž přejít od vydávání kvalitativních prohlášení ke kvantitativním popisům rozsahu čistých zdravotních přínosů. Domníváme se, že by takto zdokonalená posouzení vedla k větší průhlednosti a důslednosti rozhodovacího procesu. Tento posun by poskytl příležitost k tomu, aby rozhodnutí systematicky odrážela hodnoty a preference pacientů, a vytvořil by lepší komunikační nástroj, pomocí něhož by orgány dohledu ospravedlňovaly svá rozhodnutí v očích veřejnosti.

Orgány vykonávající farmakologický dohled by rovněž měly sehrát klíčovou úlohu v dosažení obecné shody o tom, co lze považovat za přípustnou míru rizika. Odborníci z jiných oblastí řízení rizik – například regulace karcinogenních reziduí v potravinách nebo jaderné energie – již dlouhou dobu považují požadavek nulové tolerance rizika za neudržitelný a namísto toho se shodli na definici „zanedbatelné“ nebo „přijatelné“ míry rizika.

Existují důkazy o tom, že pacienti jsou ochotni přijmout omezenou míru rizika, je‑li vyvážena získáním určitého prospěchu. Například v nedávném průzkumu prováděném u pacientů trpících roztroušenou sklerózou bylo zjištěno, že většina z nich by se „určitě“ nebo „pravděpodobně“ rozhodla pro užívání léku, který by byl „podstatně účinnější než jakýkoli v současné době dostupný lék“, a to i tehdy, pokud by s užíváním tohoto přípravku bylo spojeno riziko smrtícího nežádoucího účinku 1 : 1 000.3

Tato informace se promítla do kvantitativní analýzy přínosů a rizik natalizumabu4 – jde o zajímavou kasuistiku ve vztahu k rozhodování o registraci přípravků, s jejichž užíváním je spojeno nízké riziko výskytu závažných nežádoucích účinků. Domníváme se, že by veřejnému zdravotnictví prospělo, kdyby byly názory pacientů na přijatelnou míru rizika zohledňovány při posuzování přínosů a rizik jednotlivých přípravků.

V Evropské lékové agentuře (European Medicines Agency – EMEA) při vydávání veřejných prohlášení už nepoužíváme pojmy typu „zajištění bezpečnosti přípravku“, ale místo toho usilujeme o dosažení „příznivého poměru přínosů a rizik“ – tento obrat implikuje koncepci přijatelnosti rizika. Vzhledem k tomu, že se slovy jsou spojena očekávání, opravdu nepovažujeme diskusi týkající se „bezpečných léků“ za žádoucí – za určitých podmínek je totiž riskantní užívání jakéhokoli léku. Rovněž zastáváme názor, že by orgány dohledu měly začít hovořit o přínosech a rizikách spíše než pouze o rizikách – měly by pomocí kvantifikovatelných pojmů, kterým pacienti rozumějí, uvádět přínosy užívání daného léku a pravděpodobnost výskytu nežádoucích účinků. V současné době se farmaceutické společnosti, přesto, že je od nich vyžadováno uvádění rizik, přirozeně soustředí na propagaci přínosů svých léků, zatímco orgány dohledu zdůrazňují rizika – vyhledávání vyvážených informací je pak ponecháno na pacientech a poskytovatelích zdravotní péče. Z obavy, že by taková činnost mohla být považována za provádění marketingu výrobků farmaceutického průmyslu, se orgány dohledu uvádění přínosů v minulosti vyhýbaly; podrobnější zdůrazňování léčebných přínosů přípravků těmito orgány se jistě setká s určitou zápornou odezvou.

Alternativou tohoto přístupu by zřejmě byl nedostatek souhrnných a vyvážených informací o léčebných přípravcích, spirálovitá progrese míry, v níž si lidé uvědomují existenci rizik, a další podlomení důvěry veřejnosti v účinnost léků.

Kromě těchto posunů v jednání orgánů dohledu musí dojít k určitým změnám lékařské praxe, pokud jde o předepisování léků mimo schválené indikace.5 Lékaři musejí být dobře seznámeni s licencí vztahující se k danému léku a musejí se svými pacienty probírat možná rizika a přínosy užívání daného přípravku mimo schválenou indikaci.

Rovněž počítáme s úlohou plátců v postavení třetích stran, kteří musejí pečlivě zvažovat, v jakých případech mají být na podávání léku mimo schválenou indikaci poskytnuty finanční prostředky.

Jak ironicky poznamenal Kurt Tucholsky, satirik z počátku minulého století: „Opakem ‚dobra‘ je ‚dobrý úmysl‘“. Ačkoli je nekritické volání po „zajištění bezpečnosti léků“ pravděpodobně dobře míněno, může způsobit více škody než užitku. Pokud však plně využijeme inovativních nástrojů farmakologického dohledu a nově zavedených legislativních ustanovení, měli bychom být nejen schopni zdokonalit posuzování přínosů a rizik, ale také maximalizovat užitek plynoucí z uplatňování nových léčebných přípravků z hlediska veřejného zdravotnictví.

Dr. Eichler, dr. Abadie, dr. Raine a dr. Salmonson oznamují, že jsou na plný úvazek zaměstnáni u úřadů pro kontrolu léčiv. Nebyl uveden žádný další potenciální střet zájmů relevantní z hlediska tohoto článku.¨

Názory vyjádřené v tomto článku jsou osobními názory autorů a nutně nepředstavují stanovisko úřadu EMEA nebo jakéhokoli jiného orgánu pro kontrolu léčiv.

Literatura

1. Vandenbroucke JP. Observational research, randomised trials, and two views of medical science. PLoS
Med 2008;5(3):e67.
2. Fischhoff B. Risk perception and communication. In: Detels R, Beaglehole R, Lansang MA , Gulliford M,
eds. Oxford textbook of public health. 5th ed. Oxford, England: Oxford University Press (in press).
3. Calfee J. A representative survey of M.S. patients on attitudes towards the benefits and risks of drug
therapy. Washington, DC: AEI‑Brookings Joint Center for Regulatory Studies, 2006.
4. Thompson JP, Noyes K, Dorsey ER, Schwid SR, Holloway RG. Quantitative riskbenefit analysis of natalizumab.
Neurology 2008;71:357–364.
5. Gazarian M, Kelly M, McPhee JR, Graudins LV, Ward RL, Campbell TJ. Off‑label use of medicines: consensus
recommendations for evaluating appropriateness. Med J Aust 2006;185:544–548.

Zdroj: Medicína po promoci