Bezpečnost a účinnost bifazického inzulinu aspart 30/70 v běžné klinické praxi u diabetiků 2. typu

Úvod

Klinická studie IMPROVE je mezinárodní otevřená nerandomizovaná observační studie, která proběhla na třech kontinentech s cílem ověřit bezpečnost a účinnost léčby diabetiků 2. typu bifazickým inzulinem BIAsp 30 (NovoMix 30) při zahájení léčby v obvyklé denní rutinní praxi.

Do této studie vstoupilo 52 419 pacientů, kteří byli rozdělení do tří skupin dle léčby před studií – pacienti dosud bez farmakologické intervence, pacienti na léčbě perorálními antidiabetiky a pacienti léčení inzulinem a perorálními antidiabetiky. V tomto článku budou prezentovány výsledky podskupiny pacientů dosud léčených humánním premixovaným inzulinem (BHI 30), kteří byli převedeni na léčbu bifazickým inzulinem aspart 30/70 (BIAsp 30).7,8

V posledních dvaceti letech nastal významný posun v možnostech podání inzulinu s ohledem na to, aby se jeho koncentrace v krvi začala více přibližovat fyziologickým potřebám nemocných. K pokroku inzulinové léčby u diabetiků 2. typu přispěla změna taktiky inzulinové léčby, vývoj nových inzulinů – inzulinových analog – a také zavedení selfmonitoringu glykémií do denní praxe. V kontextu celosvětově rychle rostoucí prevalence diabetu 2. typu je nutno zlepšit výsledky léčby. Tuto nemoc nelze dosud kauzálně vyléčit, je ale nyní potvrzenou nadějína oddálení či prevenci komplikací diabetu dosažení co nejlepší kompenzace stavu pacienta, tedy dosažení glykémie co nejblíže normálu po dobu celých 24 hodin včas zahájenou farmakoterapií,9 kterou je třeba průběžně individuálně a aktuálně intenzifikovat dle vývoje nemoci. Léčba má být nejen účinná, ale především bezpečná, tedy bez hypoglykémií, které jsou individuální bariérou dosažení kompenzace diabetu. Dle zjištěných dat je vyšší incidence hypoglykémie spojena s vyšším rizikem smrti.

Humánní premixovaný inzulin/bifazický humánní inzulin BHI 30 (u nás známý pod obchodním názvem Mixtard 30®) je směsí rychle účinkujícího rozpustného inzulinu a inzulinu s prodlouženou dobou účinku v poměru 30 % rychle účinkujícího a 70 % s prodlouženou dobou účinku. Tento inzulin bývá celosvětově často používán v konvenčním režimu léčby s aplikací dvakrát denně. Jeho farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti vyžadují aplikaci 30 minut před jídlem, což pro pacienta představuje omezení v běžném denním životě. Nedodržení tohoto požadavku vede často k hypoinzulinémii a hyperglykémii po jídle a hyperinzulinémii a hypoglykémii mezi jídly.2,3

Premixovaná inzulinová analoga, jako jsou např. bifazický inzulin aspart 30/70 (BIAsp 30) a lispro mix 25 (Mix 25) a lispro mix 50 (Mix 50) mají farmakokinetické profily, které více napodobují potřebu inzulinu. Tyto směsi obsahují krátký inzulinový analog a protaminem retardovanou formu téhož analoga, jejichž účinek nastupuje za 10–20 minut po podání s maximem účinku za 1–2 hodiny. NovoMix 30 obsahuje 30 % inzulinu aspart a 70 % jeho protaminem retardované části, po aplikaci poskytuje fyziologický inzulin k pokrytí postprandiální glykémie, a protaminem dopotizovaná část pak zabezpečuje rovnoměrnější hladký inzulinový profil oproti NPH inzulinu. Účinek přetrvává asi 15 hodin.2,3 Výsledky randomizovaných kontrolovaných studií ukázaly, že diabetici 2. typu dosahují signifikantně lepších hodnot HbA1c jako ukazatele zlepšené kompenzace diabetu při léčbě premixovanými inzulinovými analogy oproti léčbě premixovaným humánním inzulinem10, a je též redukováno riziko hypoglykémie.13

Dále se v těchto kontrolovaných studiích prokázala signifikantně nižší průměrná glykémie, která byla způsobena lepší kontrolou postprandiálních glykémií, což je významný výsledek s ohledem na riziko cévního postižení u diabetiků 2. typu.6,11

I když existují doklady podporující preference k využití používání premixovaných analog oproti premixovaným humánním inzulinům, není dosud dostatek znalostí a praktických návodů, jak převod léčby uskutečnit. V běžné praxi jsou humánní premixy používány s kombinací různých perorálních antidiabetik a v dávkách, které se mezi pacienty liší.

Uspořádání studie

Studie IMPROVE byla otevřená nerandomizovaná multicentrická observační studie trvající 26 týdnů, která proběhla v 11 zemích od února 2006 do června 2008 a byla vedena v souladu s „Helsinskou deklarací“. Je to dosud největší observační studie, která sleduje léčbu diabetiků v běžné denní rutinní praxi. Do studie byli zařazeni všichni pacienti, kterým jejich ošetřující lékař předepsal BIAsp 30 při obvyklé návštěvě. O taktice léčby (aplikace 1, 2 nebo 3krát denně) a o dávce inzulinu rozhodoval lékař dle své rozvahy o individuálních potřebách pacienta, tedy nebyla dána žádná předem určená titrační schémata či jiné doporučené postupy v léčbě.

Léčba byla vyhodnocena na počátku, po třech a šesti měsících. Celá kohorta pacientů byla rozdělena na skupinu 1 – bez předchozí farmakoterapie (8 966 pacientů s délkou trvání diabetu dva roky), skupinu 2 – na předchozí léčbě perorálními antidiabetiky (33 979 pacient s délkou trvání diabetu 7,4 roku) a skupinu 3 – na předchozí léčbě inzulinem ± perorálními antidiabetiky (9 568 pacientů s délkou trvání diabetu 10,4 roky).

V tomto sdělení budou prezentovány výsledky podskupiny pacientů, kteří byli před vstupem do studie léčení humánním premixovaným inzulinem ± perorálními antidiabetiky (tedy ze skupiny 3).

Primárním sledovaným ukazatelem studie bylo vyhodnocení incidence závažných hypoglykémií, které byly zjištěny v průběhu 26 týdnů trvání studie a které byly definovány jako hypoglykémie, při nichž pacient vyžadoval asistenci v léčbě, neboť ji nezvládl sám, zjištěná glykémie byla < 2, 8 mmol/l anebo odeznění symptomů hypoglykémie nastalo po podání glukagonu nebo intravenózní glukózy.

Sekundárním sledovaným ukazatelem studie byly další bezpečnostní parametry – další závažné nežádoucí účinky léčby, počet závažných a nezávažných hypoglykémií (denních a nočních). Nezávažné hypoglykémie byly definovány jako události provázené obvyklými symptomy hypoglykémie, které byly zvládnuty pacientem (příjem glukózy) nebo jakákoli symptomatická nebo asymptomatická glykémie < 2, 8 mmol/l.

Závažné hypoglykémie byly zaznamenány v posledních 13 týdnech před každou návštěvou pacienta, nezávažné hypoglykémie byly vyhodnoceny zpětně za dobu čtyř týdnů před každou návštěvou.

Dalšími sekundárními cílovými parametry bylo vyhodnocení účinnosti léčby: výsledná hodnota HbA1c: počet pacientů dosahujících cílovou hodnotu HbA1c < 7 % DCCT (5,4 % IFCC), glykémie na lačno a postprandiální glykémie po všech hlavních jídlech, změna hmotnosti a BMI (kg/m2). Dále byla hodnocena změna podané dávky inzulinu a byl vyhodnocen dotazník pacientovy spokojenosti s léčbou (DiabMetSat dotazník).

Výsledky studie

Do analýzy bylo zahrnuto 3 856 pacientů v průměrném věku 57 let, doba trvání diabetu 2. typu byla 10,7 ± 6,9 let.

Tito pacienti byli dosud léčeni BHI 30 (z toho 83,3 % aplikací dvakrát denně) průměrnou dávkou 33,4 ± 17,8 IU (0,49 ± 0,24 IU/kg) a 54 % z nich užívalo minimálně dva druhy perorálních antidiabetik.

Celá kohorta těchto pacientů byla rozdělena podle dávky inzulinu, tedy podle toho, zda převod z humánního premixu BHI 30 na premixovaný analog BIAsp 30 byl ve stejném počtu jednotek 1 : 1, nebo zda byli převedeni na nižší dávku (< 90 % dávky BHI 30) nebo na vyšší dávku (>10% vzestup dávky BHI 30).

Bezpečnost léčby: poměr závažných hypoglykémií (vyjádřený jako událost/pacient/rok) byl statisticky nižší na konci studie při léčbě BIAsp 30 v porovnání se vstupními údaji na léčbě BHI 30 (0,355 vs. 0,028; p < 0, 0001).

Nezávažné (7,725 vs. 2,025 událost/pacienta/rok; p < 0,001) a noční nezávažné hypoglykémie (2,578 vs. 0,408 událost/pacienta/rok; p <0,001) byly také významně sníženy při závěrečné návštěvě.

Výskyt závažných hypoglykémií byl stejný v celém souboru pacientů, bez ohledu na dosaženou koncentraci HbA1c. U nezávažných a nočních hypoglykémií byl vyšší u těch pacientů, kteří dosáhli cílovou hodnotu HbA1c < 7,0 %.

Účinnost léčby

Průměrný pokles HbA1c byl výraznější o 1,84 % na konci studie (9,21 ± 1,71 vs. 7,37 ± 1,24; p < 0,001). Rozdíl v poklesu glykémie na lačno byl –3,48 mmol/l (10,29 vs. 6,81 mmol/l; p < 0,0001) a postprandiální glykémie po snídani byl –5, 48 mmol/l) 14,91 vs. 9,42 mmol/l p < 0,0001).

Při vstupu do studie mělo 3 405 pacientů hodnotu HbA1c ≥ 7,0 %, na konci studie dosáhlo hodnoty HbA1c < 7,0 % celkem 40,5 % pacientů.

Pacienti, u kterých došlo takto ke zlepšení kompenzace diabetu, měli signifikantně nižší BMI (25,9 vs. 26,4) a kratší dobu trvání onemocnění (9,9 vs. 11,3 roku) oproti těm, kteřítéto hodnoty nedosáhli. Měli také signifikantně lepší parametry kompenzace na počátku studie, co se týče hodnoty HbA1c (8,47 vs. 9,71 %), glykémie na lačno (9,84 vs. 10,59 mmol/l) a postprandiálních glykémií (14,20 vs. 15,49 mmol/l).

Většina z pacientů (1 483 z 1 489), kteří dosáhli cílové hodnoty HbA1c < 7,0 %, neměla po převodu na premixovaná analoga žádnou závažnou, nezávažnou ani noční hypoglykémii.

U této skupiny pacientů došlo k poklesu HbA1c v průběhu šesti měsíců studie o 2,07 % (z 8,47 na 6,4 %).

Po převodu léčby z humánního premixu na premixovaná analoga došlo u těchto pacientů k signifikantnímu poklesu nejen hodnoty HbA1c, ale také glykémie na lačno a postprandiálních glykémií, a to nezávisle na tom, zda dávka inzulinu byla převedena v poměru 1 : 1, nebo byla podána dávka premixovaného analoga vyšší či nižší. Pokud byly sledované hodnoty HbA1c na počátku vysoké, pak v závěru byla dosažena lepší kompenzace vyšší dávkou inzulinu. Nejvíce pacientů dosáhlo cílové hodnoty HbA1c < 7 %, když byli převedeni na léčbu se stejnou dávkou inzulinu (43,7 % pacientů) než převodem na nižší dávku (38,5 % pacientů) či na vyšší dávku inzulinu (32,2 % pacientů).

Změna hmotnosti: po ukončení studie došlo k statisticky významnému, i když klinicky minimálnímu poklesu hmotnosti: –0,06 ± 4,86 kg.

U pacientů s převodem 1 : 1 byl nárůst +0,27 ± 5,56 kg, p < 0,0001, při převodu na nižší dávku byl pokles hmotnosti o 0,31 by při převodu na vyšší dávku nedošlo k žádné signifikantní změně hmotnosti.

Dávka BIAsp 30

Na počátku studie byla dávka léčiva 31,9 ± 16,7 U (0,46 ± 0,22 U/kg). Při ukončení studie byla 32,3 ± 18,4 U (0,47 ± 0,22 U/kg), což představuje změnu o 0,00 ± 0,17 U. U skupiny pacientů, kteří neměli žádnou hypoglykémii a dosáhli HbA1c < 7,0 %, byla na počátku studie průměrná dávka 29,6 U/den (0,44 U/kg), konečná průměrná dávka 28,8 U/den (0,43 U/kg; p < 0,0003). Celkem 83,4 % pacientů aplikovalo dvakrát denně inzulin BHI, BIAsp 30 na konci studie dvakrát denně aplikovalo 84,7 % pacientů. Jedenkrát denně aplikovalo inzulin konci studie 9,3 %, třikrát denně 5,9 %.

Diskuse

Cílem klinické studie bylo prokázat bezpečnost a účinnost léčby diabetiků 2. typu inzulinem BIAsp 30 (NovoMix 30) v běžné klinické praxi. Výsledky 26 týdnů trvající observační studie prokázaly, že v celém souboru zařazených 52 419 pacientů došlo k statisticky významnému poklesu koncentrace HbA1c z 9,3 na 7,1 %, tedy k poklesu o 2,3 %.

V této analýze byla vyhodnocena podskupina 3 856 pacientů, u kterých byla provedena změny léčby převodem z BHI 30 na BIAsp 30 a došlo k poklesu koncentrace HbA1c z 9,21 na 7,37 %, tedy pokles o 1,84 %. V obdobně vedené observační studii PRESENT byl po 26 týdnech pokles HbA1c z 9,32 na 7,7 % (pokles o 1,58 %).12

Zvýšená bezpečnost léčby spojená s její větší účinností a minimální změny hmotnosti včetně i mírného poklesu hmotnosti u některých pacientů v průběhu studie mohly tedy přispět ke zvýšené spokojenosti pacientů s léčbou, která byla vyhodnocena z dotazníků.

Ve skupině pacientů převáděných z léčby humánními premixy na premixovaná analoga ve stejné dávce dosáhlo nejvíce pacientů hodnoty HbA1c < 7,0 % (43,7 %) a byla zde nejmenší potřebná titrace dávky inzulinu.

Srovnatelného zlepšení na konci studie bylo tedy dosaženo tím, že byly titrovány dávky inzulinu k vyšším u těch, kteří dostali při převodu dávku nižší, a naopak snižovány u těch, kteří byli převedeni na dávku vyšší.

Bez ohledu na změny v dávkování inzulinu zůstala většina pacientů na aplikaci dvakrát denně – na konci studie to bylo 84,7 %, mírně stoupl počet pacientů, kteří aplikovali NovoMix 30 třikrát denně (ze 160 na 216, tedy 5,9 % pacientů).

Z celé kohorty 3 856 pacientů bylo u jedné třetiny dosaženo hodnoty HbA1c < 7 %, aniž byla zaznamenána jakákoli hypoglykémie. Je zajímavé, že průměrná dávka BIAsp 30 u nich klesla o 0,88 U (–0, 02 U/kg) od počátku studie, což znamená, že zlepšení kompenzace nešlo na vrub zvyšování dávky inzulinu. To upozorňuje na skutečnost, jakou bariérou k dosažení dobré kompenzace může být hypoglykémie. V této podskupině pacientů byla vstupní hodnota HbA1c nižší (8,4 % vs. 9,21%) oproti celé kohortě pacientů, takže po převedení léčby na BIAsp 30 nižší dávka tohoto inzulinu umožnila pacientům dosáhnout lepší kompenzace bez hypoglykémií.

Na základě těchto údajů lze konstatovat, že chceme‑li dosáhnout zlepšení koncentrace HbA1c u pacientů dosud neúspěšně kompenzovaných BHI 30, je vhodnou cestou převod na léčbu inzulinem BIAsp 30. Jak vyplývá z analýzy této podskupiny pacientů, cílovou hodnotu HbA1c < 7,0 % dosáhli pacienti s kratší dobou trvání diabetu, nižší vstupní koncentrací HbA1c s nižší potřebnou dávku inzulinu. To nasvědčuje tomu, že lze lepší kompenzace diabetu dosáhnout podáním inzulinu BIAsp 30, je‑li zahájeno dříve v průběhu trvání choroby.

Autoři v této analýze neuvádějí, jaký byl poměr dvou denních dávek inzulinu NovoMix 30. Jak vyplývá z výsledků analýzy Davidsona,13 který srovnával bezpečnost léčby premixovaným analogem BIAsp 30 oproti BHI 30 v randomizovaných kontrolovaných studiích, bylo vyšší riziko denních nezávažných hypoglykémií u léčby premixovaným analogem BIAsp 30. To bylo dle autorů této analýzy zřejmě důsledkem toho, že bylo ráno podáváno 70 % z celkové denní dávky inzulinu proti doporučenému, více fyziologickému režimu podání 50 % vzhledem ke zlepšené farmakokinetice tohoto analoga proti humánnímu inzulinu. Rovněž v kontrolované a randomizované studii PREFER bylo doporučeno zahájit léčbu dávkou NovoMix 30 v poměru 2 : 1, ale poměr ranní a večerní dávky byl změněn na konci 26 týdnů trvající studie na 1 : 1, což bylo spojeno s lepší kompenzací pacientů bez výskytu závažných hypoglykémií – počet nezávažných hypoglykémií byl nízký a byl srovnatelný s režimem léčby bazál/bolus.

V době medicíny založené na důkazech jsou pro praxi lékařů důležitá data z kontrolovaných randomizovaných studií, která podporují rozhodování o vedení léčby pacientů. Velká observační studie IMPROVE nemá kontrolní skupinu, laboratorní data byla získávána napříč mnoha zeměmi s rozdílným zdravotnickým systémem, s různou klinickou praxí, lišící se i mezi jednotlivými lékaři.

Do studie byla zahrnuta heterogenní populace diabetiků 2. typu vzhledem k volným vstupním kritériím. Limitací studie může být i možnost pacientovy zaujatosti při zpětném záznamu dat, což může způsobovat i nedostatečné hlášení hypoglykémií. V poslední době se ale kvalita a statistické analýzy z observačních studií zlepšily, proto takto získaná data nabývají na významu. Závěry z těchto studií jsou cenné pro potvrzení výsledků kontrolovaných randomizovaných studií, a jsou tedy doplňující pro klinické poznatky.14

Na závěr lze konstatovat, že subanalýza skupiny pacientů ze studie IMPROVE podporuje výsledky z kontrolovaných a observačních studií u pacientů převáděných z humánního premixu na BIAsp 30. V této skupině pacientů ve studii IMPROVE převod dávky 1 : 1 představoval nejúčinnější a nejjednodušší přístup k převodu léčby. U pacientů s nejnižšími hodnotami HbA1c již při vstupu do studie bylo dosaženo nejlepší a také velmi bezpečné zlepšení kompenzace. Tyto výsledky podporují poslední Konsensus EASD a ADA pro léčbu diabetu 2. typu, který doporučuje časnější intervenci ke zlepšení kompenzace diabetu, což přináší pro pacienta největší prospěch.

Závěr

Výsledky podskupiny 3 856 pacientů s diabetes mellitus 2. typu z observační studie IMPROVE prokázaly, že převod pacientů v běžné rutinní klinické praxi z léčby premixovaným humánním inzulinem BHI 30 (Mixtard 30) na premixovaný analog BIAsp 30 (NovoMix 30) vedl k signifikantnímu zlepšení kompenzace diabetu zároveň s významnou redukcí rizika hypoglykémie a nedošlo ke klinicky významné změně hmotnosti.

Více než 30 % pacientů dosáhlo poklesu HbA1c < 7 % bez jakékoli hypoglykémie po dobu 26 týdnů trvání studie. Převodem dávky BHI 30 na stejnou dávku BIAsp 30 byla velká část pacientů kompenzována na cílovou hodnotu HbA1c s nejmenší titrací dávky inzulinu.

Zdroj: Shah S, Benroubi M, Borzi V, Gumprecht J, Kawamori R, Shaban J, Shestakova M, Wenying Y, Valensi P; IMPROVE Study Group Expert Panel. Safety and effectiveness of biphasic insulin aspart 30/70 (NovoMix 30) when switching from human premix insulin in patients with type 2 diabetes: subgroup analysis from the 6-month IMPROVE observational study. Int J Clin Pract 2009;63:574–582.

Článek je publikován ve spolupráci se společností Novo Nordisk s.r.o.

LITERATURA

1. Nathan dm, et al. medical management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for initiation and adjustment of therapy. diabetes Care 2008; 31: 1 - 11.

2. Choe C, edelman s. New therapeutic options for treating type-2 diabetes: a review of insulin analogs and premixed insulin analogs. J Natl med assoc 2007; 99: 357 - 360, 363 - 367.

3. Garber a, et al. attainment of glycaemic goals in type 2 diabetes with once twice thrice daily dosing with biphasic insulin aspart 30/70. diabetes Obes metab 2006; 8: 58 - 66.

4. raskin P, et al. iNiTiaTe study Group. initiating insulin therapy in type 2 diabetes: a comparison of biphasic and basal insulin analogs. diabet Care 2005; 28: 260 - 265.

5. kann PH, et al. starting insulin therapy in type 2 diabetes: twice-daily biphasic insulin aspart 30 plus metformin versus once-daily insulin glargine plus glimepiride. exp Clin endocrinol diabetes 2006; 114: 527 - 532.

6. malone Jk, et al. Twice-daily pre-mixed insulin rather than basal insulin therapy alone results in better overall glycaemic control in patients with Type 2 diabetes. diab med 2005: 22: 374 - 381.

7. Valensi P, et al. initiating insulin therapy with, or switching existing insulin therapy to, biphasic insulin aspart 30/70 (Novomix R 30) in routine care: safety and effectiveness in patients with type 2 diabetes in the imPrOVe Tm observational study. int J Clin Pract 2009; 63: 522 - 531.

8. shah s, et al. fety and effectiveness of biphasic insulin aspart 30/70 (Novomix 30) when switching from human premix insulin in patients with type 2 diabetes: subgroup analysis from the 6-month imPrOVe observational study. int J Clin Pract 2009; 63: 574 - 582.

9. Holman rr, et al. Ten-year-follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. New engl J med 2008; 359: 1277 - 1589.

10. Hermansen k, et al. improved postprandial glycaemic control with biphasic insulin aspart relative to biphasic insulin lispro and biphasic human insulin in patients with type 2 diabetes: diabetes Care 2002; 25: 883 - 888.

11. Velojic-Golubovic m, et al. Biphasic insulin aspart 30: better glycemic control than with premixed human insulin 30 in obese patients with Type 2 diabetes. J endocrinol invest 2009; 32: 23 - 27.

12. shestakova m, et al. Transferring type 2 diabetes patients with uncontrolled glycaemia from biphasic human insulin to biphasic insulin aspart 30: experiences from the PreseNT study. Curr med res Opin 2007; 23: 3209 - 3214.

13. davidson J, et al. Biphasic insulin aspart is associated with a reduced risk of hypoglycaemia compared with biphasic human: Poster 0986, easd september 2007. amsterdam.

14. Ligthelm rJ, et al. importance of observational studies in clinical practice. Clin Ther 2007; 29 spec No: 1284 - 1292.

Zdroj: medicína po promoci