Biologická léčba postmenopauzální osteoporózy

Denosumab je protilátka, která přes RANK ligand (RANKL) blokuje formaci, přežívání a funkce osteoklastů, a díky tomu vykazuje velmi potentní antiresorpční účinky. Jeho mechanismus účinku je zásadně odlišný od působení bisfosfonátů, které se váží na kostní minerál v místech resorpce, čímž ovlivňují apoptózu osteoklastů a snižují jejich počty.

Účinný i po 72 měsících

Klinické studie druhé fáze byly věnovány definici odpovídající optimální dávky denosumabu v terapii postmenopauzální osteoporózy - s placebem a alendronátem byla porovnávána řada dávkovacích schémat. Po 24 měsících byla tato jednotlivá dávkovací schémata unifikována na dávku 60 mg/6 měsíců, která se jeví jako optimální, úvodní studie byly následně extendovány až k 72 měsícům.

"Hodnoty denzity bederní páteře u pacientů léčených denosumabem byly kontinuálně porovnávány s placebem po celou dobu sledování. Bylo potvrzeno, že v průběhu užívání léku docházelo k jednoznačnému nárůstu kostní denzity (BMD), dokonce i v konečných fázích sledování byl oproti vstupním hodnotám zaznamenáván vzestup kolem 13 procent. Pokud byla placebová větev převedena na denosumab, pak zde nárůst kostní hmoty v zásadě kopíroval průběh prvních let od nasazení léku ve druhé větvi, tímto přípravkem léčené od samého počátku," vypočítává P. Horák.

Studie třetí fáze

Tyto studie se zaměřily na přímé porovnání účinnosti a bezpečnosti denosumabu s léky běžně nasazovanými k terapii postmenopauzální osteoporózy, konkrétně s bisfosfonátem alendronátem.

Studie DECIDE hodnotila postmenopauzální ženy s T skóre < -2 u bederní páteře či krčku femuru a studie STAND sledovala ženy, které už byly před zahájením screeningu nejméně 6 měsíců léčeny alendronátem. "Proběhl tedy screening, randomizace a nemocné dostávaly injekčně buďto placebo a jednou za půl roku denosumab, anebo injekčně placebo či jedenkrát týdně alendronát v dávce 70 mg, zároveň byly všechny substituovány vitaminem D a kalciem.

Výsledky studie DECIDE z hlediska denzity v oblasti kyčle, bederní páteře, trochanteru, krčku femuru a distální třetiny radia ukazují v případě užívání denosumabu na signifikantně vyšší přírůstek kostní denzity v porovnání s alendronátem. Totéž platí pro efekt na CTX marker kostní resorpce - ve srovnání s alendronátovou skupinou jeho hodnoty poklesly až o 90 procent. Oproti tomu markery novotvorby ve větvi s denosumabem narůstaly ve srovnání s alendronátem významněji," uvádí P. Horák.

Cílem studie STAND bylo ověřit, zda nasazení jiného antiresorpčního léčiva nemocným již předléčeným alendronátem vede k nějakému dalšímu efektu z hlediska nárůstu BMD či ovlivnění kostních markerů. Rozdíly mezi alendronátovým a denosumabovým ramenem byly statisticky signifikantní jak v oblasti kyčle, tak bederní páteře.

Při vyhodnocování kostních markerů se překvapivě zjistilo, že denosumab fungoval dokonce i u nemocných předléčených alendronátem - u nemocných vystavených tlaku předchozí antiresorpční terapie dále signifikantně klesaly hodnoty markerů kostní resorpce a stoupaly hodnoty kostní novotvorby.

Registrační studie

Hlavní registrační studie FREEDOM sledovala efekt podávání denosumabu na snížení rizika výskytu nových vertebrálních zlomenin během 36 měsíců.

Sledovaná populace čítala přes 7 800 nemocných s průměrným T skóre < -2,8, sekundárním cílem studie byla doba do výskytu non-vertebrální zlomeniny či fraktury kyčle.

"Ze závěrů studie FREEDOM vyplývá, že riziko vzniku nové fraktury obratle klesá po třech letech užívání denosumabu o plných 68 %, riziko výskytu zlomenin kyčlí pokleslo o 40 % a o 20 % nižší bylo i riziko non-vertebrálních fraktur. Výsledky týkající se nárůstu BMD v oblasti bederní páteře a celkové kyčle víceméně kopírovaly nálezy ze studií fáze dvě," říká P. Horák.

Léčba denosumabem je také bezpečná - výskyt nežádoucích účinků se v denosumabové větvi blížil skupině s placebem, signifikantně nejčastějším nežádoucím účinkem byla celulitida (včetně erysipelu).

Biomechanické subanalýzy

Cílovou populací preventivní studie DEFEND, zaměřené na změny BMD v oblasti bederní páteře po dvou letech terapie denosumabem, byly postmenopauzální ženy, tentokrát s osteopenií. P. Horák komentuje sekundární cíle, jimiž zde byly změny trabekulární a kortikální kosti v oblasti radia.

"Kvantitativní CT hodnotilo tři regia: proximální, distální a ultradistální radius, konkrétně vliv léku na kortikální, trámčitý a celkový kostní kompartment. Ve všech sledovaných kompartmentech a regionech došlo v porovnání s placebem k signifikantnímu nárůstu BMD, a to jak v trabekulární, tak v kortikální kosti."

Jiná subanalýza, tentokrát studií fáze dvě, zvolila metodu hip-structure analysis, která vychází z dvojrozměrných denzitometrických obrazů a hodnotí několik biomechanických vlastností (denzitometrických nálezů) kosti. Jednak moment setrvačnosti průřezové plochy, který sleduje pevnost kosti v ohybu (nárůst značí zlepšení biochemických vlastností kosti), dále průřezovou plochu kosti, jež hodnotí pevnost při osovém tlaku (nárůst opět značí zlepšení), a konečně vzpěrný moment hodnotící lokální nestabilitu kosti - zde naopak znamená pokles zlepšení této vlastnosti. Denosumabová větev byla analyzována spolu s otevřenou alendronátovou větví, která probíhala paralelně ve studiích druhé fáze 2. A jaké byly závěry?

"Všechny tři sledované biomechanické vlastnosti se v oblasti krčku i trochanteru v případě užívání alendronátu a denosumabu od sebe v zásadě nelišily, oba léky však dosahovaly jednoznačně lepších parametrů než placebo. Oblast horní části stehenní kosti je v současnosti předmětem zájmu specialistů zabývajících se léčbou osteoporózy, protože se v poslední době objevují informace o zvýšeném výskytu fraktur u nemocných dlouhodobě užívajících některé bisfosfonáty. Zdá se, že efekt denosumabu zde byl ve srovnání s alendronátem lepší," uvádí na závěr P. Horák.

Zdroj: Medical Tribune