Biologická léčba u dětí s artritidou
Juvenilní idiopatická artritida (JIA) je systémové autoimunitní onemocnění dětí a mladistvých do 16 let, které vede k progresivním změnám, bolesti, únavě, deformitám a snížení pohyblivosti. Ještě před několika lety měli revmatologové k dispozici pouze tradiční „zbraně“ – nesteroidní antirevmatika (NSA) a necílenou imunosupresivní terapii. Od roku 2003 k nim přibyla moderní a účinná biologická léčba. Nejen o jejich výhodách hovořila na nedávném symposiu společnosti Pfizer pořádaném v Martinickém paláci v Praze MUDr. Dana Němcová, z Kliniky dětského a dorostového lékařství 1. LF UK a VFN v Praze.
V případě juvenilní idiopatické artritidy(JIA) se jedná o heterogenní skupinu zánětlivých onemocnění neznámé etiologie, jejichž v dětském věku s roční incidencí pět až 20 nových případů na 100 000 dětí a předpokládanou prevalencí minimálně 1 : 1 000 dětí.
„Diagnóza je většinou stanovena per exclusionem, tedy postupným vyloučením možných příčin nemoci, nicméně diferenciální diagnostika může být obtížná,“ uvádí D. Němcová. Zahrnuje jiná systémová onemocnění zánětlivá (infekční, idiopatická) i nezánětlivá (neoplazie, mechanické artropatie).
Potvrzení diagnózy a stanovení individuální optimální terapie patří do rukou dětského revmatologa. Časná a adekvátně volená léčba je důležitým prognostickým faktorem – neléčené onemocnění může vést k nevratnému poškození kloubů s významnými funkčními následky.
Nemocné s JIA lze rozdělit do osmi základních podtypů, které mají svůj charakteristický klinický i laboratorní nález: jde
o systémovou artritidu, polyartritidu s pozitivním a negativním revmatoidním faktorem, dále oligoartritidu persistentní, kdy
postižení jednoho až čtyř kloubů přetrvává, a oligoartritidu rozšířenou, kdy může během prvních šesti až 12 měsíců dojít k postižení dalších kloubů. Dalšími podtypy jsou juvenilní psoriatická artritida, entezopatická artritida a neidentifikovatelná artritida, která neodpovídá charakteristice předchozích skupin nebo splňuje kritéria pro více podtypů současně.
Artritida je určena otokem kloubu, tj. přítomností nitrokloubního výpotku, anebo zmnožením měkkých tkání kloubu,
tvořených synovií a zbytnělým kloubním pouzdrem. V okrajových oblastech, kde přechází chrupavka v kostní tkáň, dochází k tvorbě kostních erozí a kompenzační fibrózní tkáně. Artritida je obvykle provázena omezením rozsahu pohyblivosti kloubu, bolestí a zvýšením kožní teploty nad postiženým kloubem.
Charakteristiky jednotlivých subtypů
Podle D. Němcové je pro systémovou formu JIA charakteristický časný nástup choroby s typickou intermitentní horečkou
s jednou či dvěma špičkami, doprovázenými alespoň jedním z následujících projevů: vyrážkou (dítě je nápadně „zarudlé“, makulopapulózní, růžová vyrážka se stěhuje, nesvědí, většinou provází vzestup teploty), generalizovanou lymfadenopatií, hepatosplenomegalií či serozitidou.
„Po odeznění teploty najednou dítě ožije, běhá a vypadá téměř zdravě,“ upozorňuje D. Němcová a dodává, že dítě si někdy stěžuje na bolesti kloubů a jejich počet je různý. Mohou se také objevit současně s ostatními projevy nemoci nebo s různě dlouhým časovým odstupem, obvykle však do tří měsíců od první manifestace choroby.
Pro laboratorní nález je charakteristická vysoká zánětlivá aktivita, vysoké hodnoty CRP a leukocytóza s trombocytózou. Celkově dítě neprospívá. Kromě postižení kloubů bývá patrná nanizace, k níž také přispívá podaná kortikoidní terapie.
U polyartikulární formy je charakteristické postižení více než pěti kloubů během prvních šesti měsíců nemoci, zpravidla v podobě polyartritidy drobných kloubů na nohou i rukou. Postiženy bývají i velké klouby, ale charakteristická je symetričnost, na rozdíl od rozšířené oligoartikulární formy, kdy nacházíme asymetrické postižení kloubů.
U polyartritidy s pozitivním revmatoidním faktorem (RF) je typický začátek v dospívání, objevuje se významn častěji (zhruba 6krát až 12krát) u děvčat než u chlapců. Pozitivita IgM RF je spolu s chronickou polyartritidou základním klasifikačním kritériem této jednotky. Tato forma JIA je obvykle agresivní, rychle progredující, s tendencí k časnému rozvoji kloubních destrukcí, a proto je na místě časná, agresivní léčba.
Polyartritidu s negativním RF nacházíme také častěji u děvčat (asi třikrát). Průměrný věk začátku onemocnění je 6 až 7 let, i když lze zaznamenat dva vrcholy výskytu: v batolecím až předškolním a v preadolescentním věku. Typické je postižení kolen, hlezen, loktů, krční páteře, drobných ručních a nožních kloubů, ramen i temporomandibulárních kloubů. Zejména u malých dětí je artritida často minimálně bolestivá. Prognóza tohoto typu JIA je variabilní. Někdy má tendenci odeznít s tím, že zůstávají kloubní změny, které se nepodařilo v akutní fázi terapeuticky ovlivnit. Symetričnost artritidy a postižení rukou se jeví být negativními prognostickými faktory.
Oligoartritida je nejčastější formou JIA. Je pro ni typické postižení maximálně čtyř kloubů během prvních šesti měsíců onemocnění. O persistující oligoartritidě hovoříme tehdy, pokud tento počet není v průběhu nemoci překročen. U rozšířené
oligoartritidy dojde po prvních šesti měsících oligoartikulárního průběhu k postižení více než čtyř kloubů a onemocnění se pak chová podobně jako polyartritida. Prognóza persistující oligoartritidy je z kloubního hlediska relativně příznivá, při „V časné a adekvátní léčbě je obvykle dosaženo i celoživotní remise onemocnění. V případě pozdního zahájení terapie může dojít k fixaci kontraktury, zejména kolenního kloubu, obvykle ve spojení s přerůstáním postižené končetiny do délky.
„V tomto případě je třeba kolenní kloub nejen rehabilitovat, léčit a ošetřit kortikoidy, ale vytvořit mu lepší podmínky pro správné postavení podložením zdravé končetiny,“ upozorňuje D. Němcová. U 70 až 80 % dívek je nalézána pozitivita antinukleárních protilátek, která je považována, spolu s nízkým věkem, za rizikový faktor rozvoje chronické přední uveitidy. „Proto u těchto dětí systematicky vyšetřujeme přední oční segment štěrbinovou lampou ve snaze předejít chronickým změnám, které mohou končit až zonulární keratopatií. Problém je, že uveitida může probíhat asymptomaticky, a dokonce může předcházet samotnou artritidu nebo se objeví až za 3 až 4 roky, či dokonce po 10 letech od diagnózy artritidy, kdy může být kloubní¨postižení v remisi,“ říká D. Němcová.
Psoriatická a entezopatická artritida
Psoriatická artritida (PsA) je definována jako artritida s psoriázou nebo artritida provázená alespoň dvěma z následujících
kritérií: daktylitida, typické postižení distálního interfalangeálního kloubu, psoriatické typické změny nehtů (ďolíčkování, onycholýza a subunguální hyperkeratóza) či psoriáza u nejbližšího příbuzného. Charakteristická je podle D. Němcové entezopatická složka, tedy postižení úponů kolem kloubů, a také postižení velkých kloubů. Kloubní projevy u PsA začínají častěji jako oligoartritida s postižením malých i velkých kloubů, nejčastěji kolene a hlezna. Studie napovídají, že PsA má poměrně vysoké riziko dlouhodobé persistence aktivního onemocnění (až ve 40 %) s tím, že se často rozšiřuje do obrazu polyartritidy.
Entezopatická artritida zpravidla začíná ve starším školním věku a adolescenci a je asi devětkrát častější u chlapců. Je definována jako artritida s entezitidou nebo artritida či entezitida plus alespoň dva z následujících projevů: sakroiliitida či zánětlivá bolest páteře, přítomnost antigenu HLA‑B27, rodinná anamnéza HLA‑B27 asociovaného onemocnění, akutní přední uveitida nebo začátek onemocnění u chlapce staršího 6 let.
Artritida nejčastěji postihuje klouby dolních končetin včetně kyčlí, může mít oligo‑ i polyartikulární charakter. V případě entezitidy jsou nejčastěji postiženými lokalitami úpony v oblasti plosky, Achillovy šlachy a ligamentum patellae. „V souvislosti s popisem jednotlivých klinických nálezů je nutné zmínit další specifikum JIA, jímž je skutečnost, že zánět probíhající v okolí růstových chrupavek může urychlit růst celé končetiny a ve svém důsledku může vést k jejímu prodloužení nebo i zkrácení, při dřívějším uzávěru růstové štěrbiny,“ připomíná D. Němcová.
Možnosti léčby
Přestože je JIA zatím považována za nevyléčitelné onemocnění, je zde možné dosáhnout dlouhodobého zklidnění neboli plné remise, která je definována jako stav klinické inaktivity po dobu minimálně jednoho roku bez terapie. Nemocný je tak bez známek aktivní artritidy a mimokloubních i laboratorních zánětlivých projevů JIA. Ve schématu péče o dítě s JIA figuruje na prvním místě praktický lékař pro děti a dorost, který by měl pacienta odeslat k dětskému revmatologovi, jenž spolupracuje s řadou dalších odborníků. Patří mezi ně fyzioterapeut, ergoterapeut, psycholog, ortoped či výživový specialista, ale i sociální pracovník, který by měl pomáhat dítěti i jeho rodičům při zvládání školní docházky.
V léčebném „arsenálu“ primární péče jsou pouze NSA pro prvotní ošetření, po kterém následuje odeslání pacienta s JIA k dětskému revmatologovi. V následné terciární péči jde především o týmovou spolupráci, jejímž cílem je multidisciplinární,
dlouhodobá péče o dětského pacienta. Revmatolog zpočátku pokračuje v symptomatické léčbě NSA, a to v plné protizánětlivé dávce s pokrytím celých 24 hodin, k ní přistupuje terapie kortikosteroidy, nejčastěji formou intraartikulárního podání po aspiraci kloubního výpotku, podle typu JIA lze alternativně použít také pulsní intravenózní léčbu. K tomu přestupuje bazální, chorobu modifikující léčba v podobě methotrexatu a salazopyrinu. „Pokud toto všechno selže, posílají se děti do centra pro biologickou léčbu, kde jim můžeme podat anti‑TNF přípravky,“ vysvětluje obecný přístup k terapii JIA D. Němcová.
U systémové formy JIA by měla být ze začátku podávána NSA, a pokud jsou projevy převážně systémové, přidává se i.v. podání imunoglobulinu nebo pulsní kortikosteroidní terapie. Pokud převažují kloubní potíže, doporučuje se doplnit terapii
methotrexatem, ve výjimečných případech i cyklosporinem. Jestliže tato terapie selhává, pak je indikovaná biologická
léčba, ev. transplantace kostní dřeně.
„Oligoartikulární forma má podobné léčebné schéma s tím rozdílem, že na prvním místě je intraartikulární podání kortikosteroidů. Většinou se totiž jedná o problémy s kolenními klouby a intraartikulární punkce je v tomto případě důležitá i pro diferenciální diagnostiku. Jestliže jsme přesvědčeni, že se jedná o artritidu, pokračujeme v intraartikulárním podávání kortikosteroidů, nejlépe triamcinolon hexacetonidu. Pokud nález neustoupí, anebo je klinický obraz typický pro JIA, což svědčí pro potíže trvající déle než tři měsíce, volíme bazální léčbu. Na prvním místě indikujeme methotrexat, anebo salazopyrin u dětí s entezopatií,“ vypočítává D. Němcová.
V případě následné remise je dále pacient pouze sledován, jestliže potíže přetrvávají, pak je indikována biologická léčba. „U polyartikulární formy je terapeutické schéma poněkud zrychlené, protože se jedná o jednu z nejzávažnějších forem. Proto po selhání
NSA a methotrexatu následuje okamžitá indikace anti‑TNF terapie. Obecně se dá říci, že NSA se nemusíme bát podávat 6 až 8 týdnů, poté následuje intraartikulární aplikace kortikosteroidů (maximálně dvakrát do roka s odstupem minimálně dvou měsíců). Pokud se nedostavuje efekt nebo má pacient jasný klinický nález, pokračujeme s podáváním bazální léčby v podobě methotrexatu, a jestliže i tato selže, je na místě indikace biologické terapie,“ doporučuje D. Němcová.
Cílená imunosuprese pomocí biologické léčby
Podávat biologickou terapii dětem je v České republice možné až od roku 2003. Zpočátku probíhala pouze v centrech pro biologickou léčbu ve FN Motol a na Klinice dětského a dorostového lékařství VFN, v roce 2010 k těmto pracovištím přibylo
ještě centrum při Pediatrické klinice FN Brno. Všechny děti léčené biologickými přípravky jsou sledovány v registru ATTRA,
do něhož jsou zahrnuti všichni pacienti se zánětlivými revmatickými onemocněními užívající biologické přípravky. Z registru vyplývá, že od roku 2003 bylo etanerceptem celkem léčeno 201 dětí a dalších 31 jich užívalo adalimumab.
„O nasazení biologické léčby uvažujeme u jakéhokoli podtypu JIA, který dospěje do polyartikulárního průběhu s tím, že artritida musí být aktivní minimálně šest týdnů a probíhat na minimálně pěti kloubech. V případě, že je postiženo méně kloubů, je nutné dokumentovat, že se jedná o postižení se závažným funkčním dopadem. Další podmínkou je předchozí léčba methotrexatem v dávce alespoň 15 mg/m2 nejméně tři měsíce nebo jeho netolerance z důvodu výskytu nežádoucích účinků. Dále musí být vyloučen imunodeficit, hepatopatie, latentní TBC a malignita,“ vypočítává D. Němcová.
V současné době jsou v ČR v léčbě polyartikulární idiopatické artritidy k dispozici dva biologické léky: etanercept, s nímž
jsou velmi bohaté zkušenosti u dětí ve věku již od čtyř let, se doporučuje podávat subkutánně v dávce 0,8 mg/kg/týden ve dvou dávkách s rozmezím 3 až 4 dny, a dále adalimumab aplikovaný subkutánně v dávce 40 mg jednou za dva týdny, a to pouze u dětí starších 13 let. Kontroly v centrech biologické léčby probíhají první, třetí a šestý měsíc, následně pokračují jednou za půl roku.
Mezi tím je dítě v péči místního dětského revmatologa. „Velmi potěšitelné je, že¨od doby, kdy můžeme nasazovat biologickou léčbu, jsme u našich pacientů neměli žádnou indikaci k implantaci totální endoprotézy, jak jsme toho bývali svědky dříve, a také potřeba různých ortopedických korekcí či chirurgických zásahů se minimalizovala,“ uzavírá D. Němcová.
red
Zdroj: MEDICAL TRIBUNE