Biologická léčba v péči o atopickou dermatitidu u dětí

Atopická dermatitida v dětském věku je velice častým onemocněním, které způsobuje nejen zdravotní potíže, ale i psychosociální omezení, včetně problémů při zařazení do kolektivu. V případě středně těžkého a těžkého atopického ekzému je v současnosti pro děti k dispozici i biologická léčba dupilumabem. O atopickém ekzému jako takovém a o dupilumabu hovořila primářka MUDr. Hana Bučková, Ph.D., a MUDr. Blanka Pinková, Ph.D., z FN Brno v rámci 27. národního dermatologického kongresu, který se konal 5. a 6. listopadu.

Sympozium sponzorované společností Sanofi zahájila primářka Bučková prezentací s názvem Atopická dermatitida u dětí v čase. Na začátku připomněla, že jako atopie se označuje stav genetické predispozice k IgE senzibilizaci na běžné alergeny prostředí. Těmto alergenům je vystaven každý člověk, ale většina osob na ně produkcí IgE nereaguje. Mezi projevy atopie řadíme mimo atopickou dermatitidu i asthma bronchiale, potravinové alergie, alergickou rhinokonjunktivitidu, alergie na hmyzí jedy a lékové alergie. Atopie se většinou manifestuje v dětství a dospívání, atopická dermatitida nejčastěji v časném kojeneckém věku, ve 2. či 3. měsíci. Přibližně 80 procent nemocných má zvýšené riziko propuknutí i jiné formy atopie.

Atopická dermatitida je nejčastější kožní zánětlivé, intenzivně svědící onemocnění spojené s imunitní odpovědí typu 2, tedy mediované Th2 lymfocyty. Hlavními faktory této zánětlivé reakce jsou cytokiny IL‑4 a IL‑13. „Celkovým výsledkem této imunitní dysregulace je právě porucha kožní bariéry, která s sebou nese suchost, šupení, erytém, madidaci a krusty, což vídáme u našich dětských pacientů,“ komentuje primářka Bučková. Při poruše kožní bariéry u pacientů s atopickou dermatitidou dochází vedle aktivace Langerhansových buněk i k vyplavení tzv. alarminů, které přes ILC‑2 (přirozené lymfoidní buňky typu 2) stimulují spolu se zmíněnými antigen prezentujícími buňkami Th2 lymfocyty. Tato kaskáda vede ke zvýšené tvorbě IL‑4, IL‑5, IL‑13 a IL‑31, což v důsledku prohloubí defekt kožní bariéry a způsobí svědění. Zmíněné cytokiny také způsobí migraci zánětlivých buněk do postiženého místa, kromě zmíněných například eosinofilů, žírných buněk, bazofilů a B lymfocytů. Mimo imunitní mechanismy se v patogenezi dermatitidy uplatňují ještě faktory zevního prostředí, například látky ovlivňující vývoj imunitní odpovědi, látky usnadňující penetraci dráždivých látek a alergenů přes kožní bariéru a genetické faktory ovlivňující kvalitu kožní bariéry.

Dále se již primářka Bučková věnovala terapii atopické dermatitidy s ohledem na její závažnost. „Základem léčby jsou emoliencia pro všechny typy atopické dermatitidy, ať už je to lehká, středně těžká, nebo těžká atopická dermatitida,“ zdůrazňuje. V případě akutního vzplanutí se lokální péče opírá o kortikosteroidy volené podle závažnosti onemocnění. Po zklidnění nálezu lze nasadit topické imunomodulátory. Terapie 2. linie zahrnuje kromě emoliencií i zajištění environmentálních faktorů provokujících vznik atopické dermatitidy a zamezení expozici nemocného, školu atopie a psychoterapii. Škola atopie je systém školení nemocných dětí a jejich rodičů k péči o atopickou kůži, čemu se vyhnout a co naopak pomáhá. Psychoterapie je namístě z důvodu výrazně snížené kvality života, až u poloviny pacientů se totiž vyskytuje pokles nálady ve formě smutku či až deprese a přibližně třetina nemocných s dermatitidou byla někdy v životě kvůli stavu své kůže šikanována. Celková léčba neboli terapie 3. linie u dětí je především v podobě kortikosteroidů. Ostatní léky, jako například cyklosporin, azathioprin, metotrexát a mykofenolát mofetil, jsou léky off label pro atopickou dermatitidu, nicméně jsou v některých těžkých případech užívány. Další možností je v případě těžkého nebo středně těžkého ekzému použití humánní IgG4 monoklonální protilátky dupilumabu. Dupilumab je duální antagonista receptorů IL‑4 a IL‑4/IL‑13, který se váže na podjednotku IL‑4Rα těchto receptorů. Mechanismem účinku je tedy blokace signalizace IL‑4/IL‑13 a v důsledku inhibice Th2 imunitní odpovědi. Primářka Bučková poznamenala, že dupilumab je od 1. října 2021 hrazen i ve věkové skupině od šesti do jedenácti let pro nemocné s těžkou formou atopické dermatitidy.

Druhou přednáškou Jak se změnil život našim dětským pacientům pokračovala doktorka Pinková. Po krátkém shrnutí poznatků o atopické dermatitidě se v prezentaci soustředila již především na dupilumab, mechanismus jeho působení a na konkrétní zkušenosti s tímto přípravkem. Jak již víme, dupilumab blokuje zánětlivou reakci typu 2, kde jsou hlavními prozánětlivými cytokiny IL‑4 a IL‑13. Při rozvinutém onemocnění produkce těchto interleukinů Th2 lymfocyty způsobí nejen svědění a narušení kožní bariéry, ale i aktivaci jiných typů buněk. Žírné buňky, T buňky a eosinofily nadále produkují IL‑4 a IL‑13, což vede k prohloubení zánětu, další aktivaci Th2 buněk a zvýraznění svědění. Tomuto kolotoči se říká atopický mlýn, který však lze účinně zastavit právě inhibicí signální dráhy IL‑4 a IL‑13. Dupilumab navíc svou blokací na receptorech zastavuje kaskádu vedoucí ke genové expresi, a normalizuje tak genovou expresi kůže. „Dupilumab zlepšuje kožní bariéru díky up‑regulaci genů kódujících proteiny, které se podílejí na epidermální struktuře, a také zmírněním svědění,“ doplňuje doktorka Pinková. Tímto mechanismem dupilumab snižuje riziko kožní infekce.

Kromě léčby těžké a středně těžké atopické dermatitidy ve věku nad 12 let a těžké atopické dermatitidy u dětí nad 6 let je dupilumab schválen i k léčbě pacientů starších 12 let s těžkým asthma bronchiale se zánětem typu 2, kteří nemají nemoc pod kontrolou na vysokých dávkách inhalačních kortikosteroidů a dalším udržovacím léku. Tento typ astmatu je charakterizován zvýšeným počtem eosinofilů v krvi a/nebo zvýšením množství exhalovaného oxidu dusnatého (FENO). Další indikací je chronická rhinosinusitida s nosní polypózou. Dupilumab je užíván jako přídatná terapie k intranazálním kortikosteroidům k léčbě dospělých s těžkou formou onemocnění, u nichž terapie systémovými kortikosteroidy a/nebo chirurgický zákrok nezajišťují dostatečnou kontrolu nemoci.

Dupilumab vykazuje v indikaci atopické dermatitidy dobrou účinnost. V klinických studiích prokázal významné snížení indexu plochy a závažnosti ekzému (EASI 75) proti placebu. Vyšší počet pacientů také dosáhl čisté nebo téměř čisté pokožky, zmírnilo se svědění a zlepšila se kvalita života u pacientů na dupilumabu oproti skupině s placebem. Tento efekt přetrvával po dobu 52 týdnů.

Doktorka Pinková také uvedla příklad užití dupilumabu v praxi na kazuistice malého chlapce s těžkou atopickou dermatitidou. Davídek se narodil v roce 2011 a má dva starší sourozence, kteří jsou rovněž atopici, víceméně v lehké formě. Matka je také atopička, otec je zdráv. Na kliniku ve FN Brno se Davídek dostavil jako pětiletý. Atopický ekzém se u něj rozvinul mezi čtvrtým a pátým rokem, kdy došlo zároveň k rychlé progresi. Na kliniku byl přijímán s těžkou erytrodermií, byla zahájena léčba emoliencii a kortikosteroidy. Stav se bohužel nelepšil a po dvou měsících byl Davídek opět hospitalizován k zahájení celkové léčby cyklosporinem. Na této léčbě se stav kůže zlepšil a po 14 měsících byla léčba cyklosporinem ukončena se skóre EASI 3,4. Dále byl Davídek léčen emoliencii a lokálními kortikosteroidy. Topické imunomodulátory chlapec špatně toleroval, jejich použití se omezovalo pouze na menší plochy kůže. Na podzim roku 2020 se Davídkův stav začal progresivně zhoršovat, skóre EASI bylo v tu dobu 30,5 a vystoupalo i celkové IgE na hodnotu 12 000 UI/ml. Davídek měl silnou erytrodermii především v oblasti hlavy, krku a trupu, což ho jako školáka omezovalo především v psychosociální rovině. Koncem roku 2020 byl pro Davídka revizním lékařem schválen k použití dupilumab a následně byla zahájena biologická léčba. Po úvodní dávce 400 mg dostával Davídek 200 mg každých 14 dní a již po třech týdnech terapie kleslo skóre EASI na 15,5. „V současné době se pro děti od šesti do dvanácti let používá schéma 300 mg jednou měsíčně, což je pro malé pacienty méně zatěžující,“ dodává doktorka Pinková.

Na Dětském kožním oddělení FN Brno je v této době léčeno sedm pacientů s atopickou dermatitidou pomocí dupilumabu, z toho pět chlapců. Průměrný věk při nasazení je 13,7 roku a jediným pozorovaným nežádoucím účinkem byla u tří pacientů přechodná mírná konjunktivitida. V závěru doktorka Pinková shrnula, že dupilumab má příznivý bezpečnostní profil a je dobře snášen. Ve všech studiích zaměřených na terapii atopické dermatitidy je incidence nežádoucích účinků ve skupině s dupilumabem a ve skupině s placebem podobná. Klinické studie naznačují, že i pacienti s jinými komorbidními atopickými onemocněními, jako je například astma, mohou z této terapie velice těžit.