Biomarkery srdečního poškození
V kardiovaskulární medicíně dnes určujeme především markery diagnostické, tj. parametry rozpoznávající zjevnou nemoc, a markery prognostické. Ideální kardiomarker by měl být k použití v klinické praxi přesný a výstižný, opakovaně reprodukovatelný za standardních podmínek, snadno interpretovatelný s vysokou senzitivitou a specificitou. Doporučenými kardiomarkery pro diagnostiku myokardiální nekrózy jsou dnes srdeční troponiny, poněvadž jsou orgánově specifické. Jde o strukturní proteiny tropomyosinového komplexu kardiomyocytů. Při odpovídající klinické symptomatologii je vzestup koncentrace srdečního troponinu T nebo I (cTnT, cTnI) považován za důsledek ireversibilní nekrózy myokardu. Jejich uvolnění a detekce v periferní krvi však neurčuje mechanismus vzniku nekrózy myokardu, a tak zvýšené hodnoty nacházíme jak u infarktu myokardu, tak i např. u akutní myokarditidy, plicní embolie, pokročilého srdečního selhání či hypertenzní krize. Zvýšené hodnoty můžeme nalézt i u nekardiálních příčin nekrózy kardiomyocytů, např. u pokročilého renálního selhání, akutní cévní mozkové příhody či septického stavu. Jako pozitivní označujeme dnes každou hodnotu troponinu, která je vyšší než 99. percentil horního limitu kontrolní skupiny osob bez kardiovaskulárního onemocnění. Uvolněné množství srdečních troponinů je úměrné rozsahu nekrózy, výsledná aktuální koncentrace v krvi však může být ovlivněna rychlostí vzniku nekrózy, rozsahem reperfuze a tzv. reperfuzním poškozením myokardu. V případě nedostupnosti troponinu T nebo I je alternativním markerem hmotnostní koncentrace MB isoenzymu kreatinfosfokinázy (CK MB mass).
Srdeční troponiny však mají i velký prognostický význam. Pozitivní hodnota v akutní fázi koronárního syndromu znamená časné i pozdní vysoké riziko, a určuje tak adekvátní léčebné postupy. Mezi další kardiomarkery, které se dnes používají v klinické praxi pro rizikovou stratifikaci nemocných s akutním koronárním syndromem, patří C reaktivní protein (CRP), resp. stanovení hs CRP (high sensivity C reactive protein), umožňující s vysokou přesností stanovit jeho velmi nízké koncentrace a natriuretické peptidy (BNP, NT-proBNP). HsCRP je nejen ukazatelem akutní zánětlivé odpovědi, ale je dnes považován i za ukazatele progrese aterosklerózy, a tím je dán jeho význam pro prognózu tohoto onemocnění. Natriuretické peptidy jsou pak především senzitivními markery dysfunkce srdečních komor.
Které z nových biomarkerů se uplatní v praxi?
Podle současné představy je ateroskleróza systémové zánětlivé onemocnění s fokální manifestací, kterou je tzv. vulnerabilní plát. Tímto pojmem rozumíme aterosklerotický plát s charakteristickými histologickými změnami a biologickým chováním, které způsobují náchylnost k jeho erozi či ruptuře. Takový plát obsahuje velké množství aktivovaných buněk zánětu, které produkují řadu především proteolytických enzymů. Interakce těchto zánětlivých a degradujících proteinů s aterosklerotickým plátem je pak odpovědná za jeho destabilizaci. Tudíž stanovení těchto elementů a proteinů může vést k časné detekci „ohrožujícího“ plátu ještě před klinickou manifestací, tj. rupturou a vznikem trombu. Dnes je známo více než dvacet těchto markerů, jejichž klinický význam je předmětem intenzivního výzkumu. Mezi klinicky nejnadějnější markery buněčné aktivace a destabilizace plátu patří myeloperoxidáza (MPO). Jde o degranulační produkt uvolňovaný monocyty a polymorfonukleárními neutrofily, který podporuje endoteliální dysfunkci a destabilizaci aterosklerotického plátu. Výsledky ze studie CAPTURE u nemocných s akutním koronárním syndromem ukazují její vyšší citlivost pro předpověď následné kardiovaskulární příhody ve srovnání s troponinem; podobné výsledky přinesla i analýza studie TACTICS-TIMI 18.
Dalším intenzivně zkoumaným kardiomarkerem je solubilní forma ligandy CD40 (sCD40L), detekovatelná v plazmě i séru. Hlavním zdrojem jsou aktivované trombocyty a sCD40L představuje signální protein interakce plátu, zánětlivých elementů a aktivovaných trombocytů. Zvýšené hodnoty u nemocných s akutním koronárním syndromem tak identifikují rizikového nemocného s nutností agresivnější léčby.
Dalším sledovaným ukazatelem celulární aktivace a destabilizace aterosklerotického plátu je pregnancy-associated plasma protein A (PAPP-A). Je uvolňován v průběhu těhotenství (odtud jeho název) syncytiotrofoblastem a používá se pro screening Downova syndromu. Tato metaloproteináza je také uvolňována aktivovanými fibroblasty aterosklerotického plátu a zde je odpovědná za degradaci extracelulární matrix plátu a jeho destabilizaci. Tomu odpovídá zvýšené uvolňování při erozi a ruptuře plátu. První pozorování svědčí pro skutečnost, že z hlediska předpovědi následných kardiovaskulárních příhod je opět citlivější než srdeční troponin. Jak již bylo napsáno, existuje řada dalších markerů, jako jsou interleukiny, matrixmetaloproteinázy, tkáňový faktor, placentární růstový faktor, adhezní molekuly a další, které však před jejich uvedením do praxe vyžadují analýzy na velkých klinických souborech.
Logickým přístupem ke zvýšení předpovědní hodnoty následného rizika je multimarkerová analýza. Markery různých fází a úrovní patofyziologického vývoje aterosklerotického plátu a zátěže myokardu tak mohou pravděpodobně identifikovat s větší přesností ohroženého a dosud asymptomatického pacienta. V současné době se hledají vhodné kombinace, které by tuto přesnost významně zvýšily. Poznatky ze základního výzkumu se tak přesunují do praktické klinické aplikace s cílem zpřesnění diagnostiky a rizikové stratifikace kardiovaskulárních chorob, a tím zefektivnění léčebných postupů.
Zdroj: