Biosimilární trastuzumab je realitou
Jedním z výrazných trendů současné onkologie je nástup biosimilárních přípravků. Cílem vývoje těchto léků je vytvořit látky, které budou srovnatelně účinné a bezpečné jako originální molekula, avšak s nižší cenou. Konečným důsledkem je pak vyšší dostupnost léčby. Na začátku května se o tom hovořilo i na berlínském kongresu Evropské společnosti klinické onkologie věnovaném karcinomu prsu. Zde byl odborné veřejnosti představen biosimilární trastuzumab, který na trh vstupuje pod názvem Ogivri.
Na velkých onkologických kongresech představují farmaceutické firmy stovky molekul v pokročilé fázi klinického hodnocení. Oproti předchozím generacím léků jsou však plánované ceny nových přípravků řádově vyšší, nezřídka aspirují na úhradu v řádu milionů korun na jednoho pacienta. Stále naléhavěji se tak objevuje otázka: „Z čeho se to všechno má zaplatit?“ Ani ten nejbohatší zdravotní systém nedokáže hradit vše, co medicína nabízí. Tento rozpor přitom rychle eskaluje. Alespoň částečnou odpověď představují biosimilars – biologicky podobné kopie originálních léků, které vykazují srovnatelnou účinnost a bezpečnost jako originální přípravek. Ty mohou vstoupit do praxe poté, co referenčnímu léku vyprší patent. Biosimilars se v onkologii používají už téměř deset let. Dlouho se však jednalo pouze o biosimilární izoformy růstových faktorů. Nyní nastupuje vlna biosimilars monoklonálních protilátek, které v uplynulé dekádě dominovaly farmaceutickému trhu. Tento vývoj se týká i trastuzumabu.
Trastuzumab je považován za lék, jenž otevřel éru cílené terapie solidních nádorů. Tento přípravek zcela zásadně změnil strategii léčby karcinomu prsu. Jde o humanizovanou monoklonální protilátku proti receptoru 2 pro lidský epidermální růstový faktor (HER2).
HER2 pozitivita u karcinomu prsu je dokumentována u osmi až třiceti procent pacientek, v České republice je to kolem 12 procent. Nadměrná exprese HER2 sama o sobě představuje prognosticky nepříznivý faktor – tyto ženy umíraly dříve. To již dnes neplatí – a to právě díky trastuzumabu. Dnes takové pacientky přežívají déle než HER2 negativní. Paradoxně je tedy nyní pro nemocnou výhodnější, když má prognosticky horší nádor, u kterého ale existují širší terapeutické možnosti. Trastuzumab nejprve významně zlepšil prognózu žen s metastatickým karcinomem prsu, postupně pak přibývala data, která tento přípravek posouvala i do adjuvantní a neoadjuvantní léčby, kde snižuje riziko rekurence. Kromě toho je molekula schválena i u pokročilého karcinomu žaludku.
Patent originálního trastuzumabu (Herceptin) v Evropě exspiroval v červenci 2014, v USA pak k 1. červnu 2019. Nyní i tento lék vstupuje do éry biosimilars. Tak jsou označovány biologické léky, které obsahují verzi aktivní substance již autorizovaného originálního biologického léčiva. Významným rozdílem mezi biosimilárním lékem a generikem, které je identickou kopií originálu vyráběnou chemickou syntézou, je velikost molekul. Ta se u klasického léku pohybuje ve stovkách Da, u biologik jde o desítky až stovky tisíc Da. S velikostí pak souvisí i komplexita struktury a její význam pro terapeutický účinek. Proto na rozdíl od generik nelze u biosimilars mluvit o identických kopiích, ale pouze o podobných molekulách, i když míra podobnosti je velmi vysoká.
To vše platí i pro biosimilární trastuzumab společnosti Mylan. Klinickým zkoušením látka prošla pod označením MYL‑1401O, její obchodní název je Ogivri. Aktivní složkou tohoto léku je humanizovaná monoklonální protilátka, která má stejnou aminokyselinovou sekvenci jako trastuzumab. Lék má i stejné farmakologické dávkové formy a síly jako originál. Tento biosimilární přípravek je schválen v 65 zemích světa. První zemí, kde byl k dispozici, je Indie, kde s ním lékaři mají již čtyřleté zkušenosti. Souhlasné stanovisko Evropské lékové agentury získal na začátku letošního roku. Ve čtyřech evropských státech je již nejen schválen, ale i hrazen z pojištění – v Německu, Švédsku, Rakousku a Francii.
Lékaři pochopitelně chtějí mít jistotu, že v biosimilars dostávají skutečně to, na co jsou zvyklí u originálního přípravku. Přípravek Ogivri tak jako jiná biosimilars prošel rozsáhlým preklinickým i klinickým testováním. Jeho vývoj trval téměř devět let, s touto prací se tedy začalo záhy poté, co na trh vstoupil originální trastuzumab.
Zatímco u originálních přípravků je největší pozornost regulátorů soustředěna na druhou a třetí fázi klinického hodnocení, u biosimilars se těžiště důrazu posouvá směrem do laboratoří a k preklinickým studiím (viz schéma). U monoklonálních protilátek, mezi něž trastuzumab patří, je pak k dispozici celý soubor moderních metod, jejichž výsledkem je cosi jako „otisk prstu“ – jedinečný profil molekuly, podchycující jednotlivé strukturální a funkční vztahy.
Biosimilars musejí mít s originálním léčivem zcela shodnou primární strukturu molekuly a srovnatelné struktury vyšších řádů, včetně srovnatelné posttranslační modifikace a glykosylace. Významně lišit se nesmí ani jejich náboj nebo čistota. In vitro musí látka vykazovat stejnou afinitu k cílové molekule a in vivo stejnou účinnost a vliv na některé biologické modality, jako je apoptóza nebo buněčná cytotoxicita závislá na protilátkách. Ekvivalentní musí být jak farmakokinetika, tak farmakodynamika léku, musí mít podobný profil klinické účinnosti a bezpečnosti a stejné dávkování a způsob podání. Celkově se hodnotí více než sto vlastností.
„Při práci na vývoji biosimilárního léku je dnes spektrum analytických testů širší než u originálu. Lze přitom využít poznatky nashromážděné po uvedení referenčního přípravku na na trh a díky nim biosimilární přípravek optimalizovat. V případě Ogivri proběhla například série testů na kardiomyocytech, zaměřená na hodnocení kardiotoxicity – ze zkušeností s originálním trastuzumabem víme, že právě té je nutné věnovat mimořádnou pozornost,“ řekl na berlínském kongresu prof. Cornelius F. Waller z univerzity v německém Freiburgu.
I biosimilars procházejí klinickým testováním. Ve studii fáze I s přípravkem Ogivri, zaměřené především na farmakokinetiku, byli jako zdraví dobrovolníci využiti muži: „Pravděpodobnost, že muž bude potřebovat trastuzumab v průběhu dalšího života, je výrazně nižší než u žen. Pokud tedy máme tomuto léku exponovat z důvodu studie zdravou osobu, je z etického hlediska výhodnější zvolit muže,“ vysvětlil prof. Waller. Tato práce dokumentovala zcela srovnatelné farmakokinetické vlastnosti biosimilárního přípravku s referenční molekulou. Na populaci nemocných s karcinomem prsu pak proběhla randomizovaná, dvojitě zaslepená studie HERITAGE, do které bylo zařazeno 500 pacientek s metastatickým onemocněním.
První data ze studie byla prezentována loni na zasedání Americké společnosti klinické onkologie (ASCO). Podle nich bylo léčebné odpovědi ve 24. týdnu dosaženo u 69,6 procenta nemocných léčených MYL‑1401O v kombinaci s chemoterapií (taxan) ve srovnání s 64 procenty u referenčního trastuzumabu (Herceptinu) v kombinaci se stejným chemoterapeutickým přípravkem. Výsledky tak ukázaly na obdobnou účinnost obou produktů. Rovněž bezpečnost byla srovnatelná. Na letošní kongres ASCO pak byla přijata konečná analýza studie HERITAGE, která popisuje celkové přežití. Podle těchto aktuálních dat byl medián celkového přežití v případě biosimilárního léku 35 měsíců, u referenčního přípravku 30,2 měsíce. Medián trvání odpovědi byl 9,9 měsíce u biosimilárního přípravku a 9,8 měsíce u přípravku originálního. Přežití bez progrese onemocnění bylo v obou skupinách totožné – 11 měsíců. I tyto závěry potvrzují, že přípravek Ogivri je vysoce podobný referenční molekule.
To vše by mělo v nejbližší době usnadnit přístup pacientů k moderní onkologické léčbě (viz tabulku). Jen společnost Mylan má v klinické praxi či ve vývoji dvacet biosimilárních molekul z terapeutických oblastí diabetologie, autoimunitních onemocnění a onkologie. „Biologická terapie solidních nádorů je ve vyspělé Evropě dostupná, ale je nákladná. Biologická léčba, která nastupuje nyní, je ale ještě výrazně dražší,“ řekla v Berlíně Katinka Giezemanová, medicínská ředitelka společnosti Mylan pro Evropu: „Biosimilars jsou cestou, jak inovativní léky dostat k co největšímu počtu pacientů. I v onkologii platí, že funguje jen ta léčba, kterou nemocný dostává, a finanční limity se týkají všech zdravotních systémů,“ zdůraznila K. Giezemanová. Uvedla také, že je potřeba hledat rovnováhu mezi ekonomickým přínosem biosimilars a možnostmi jejich výrobců. Vypršení patentové ochrany významných biologických léčiv z kategorie monoklonálních protilátek a s tím související boom biosimilars představuje pro zdravotní systém vítanou příležitost, kdy se může díky očekávanému poklesu cen zvýšit dostupnost těchto léků pro pacienty.
Vývoj biosimilárního léku je ale náročný časově i finančně. Náklady na něj se uvádějí ve stovkách milionů eur, což je nesrovnatelné s náklady na vývoj generik. Pokud by cena klesala příliš rychle a velmi hluboko, firmy by obzvláště u molekul, kde je limitovaný počet pacientů, nedokázaly vývoj zaplatit.
Pro to, aby biosimilars mohla naplnit svůj potenciál, musejí v ně zdravotníci věřit, a to nejen lékaři, ale i sestry. „Komunikace s nemocným o přechodu z originální molekuly na biosimilární lék se pro onkologické sestry pomalu stává rutinní záležitostí. Když má sestra o biosimilárních přípravcích dostatek informací a důvěřuje jim, přenáší svou důvěru i na pacienty,“ řekl Adriano Friganovič, prezident Evropské organizace sester‑specialistek. Pro zvýšení erudice sester v této oblasti vznikla brožura, která shrnuje vše, co by sestra o přechodu (switchi) z referenční molekuly na biosimilární přípravek měla vědět. Tento edukační materiál podpořila společnost Mylan a vyšel již v sedmi jazykových mutacích.
Zdroj: MT
