Přeskočit na obsah

Biosimilars IV – budoucnost biologické léčby

Základní téma již čtvrtého semináře o biosimilars, který se tentokrát přesunul z IKEM do posluchárny FM Motol, znělo: Budou biosimilární léky v onkologii stejně úspěšné jako v revmatologii a gastroenterologii? Workshop se konal koncem února 2018, role moderátora se již tradičně ujal profesor Vladimír Tesař (Klinika nefrologie, 1. LF UK a VFN, Praha). Úspěchy v revmatologii představil profesor Karel Pavelka (Revmatologický ústav, Praha). Co vše dokáží biosimilární léky v revmatologii, a to i u těhotných žen s revmatoidní artritidou, sdělil profesor Milan Lukáš (ISCARE I.V.F. a 1. LF UK, Praha). Budoucností biosimilars v onkologii se zabývala prezentace docentky Jany Prausové (KOC, FN Motol) a již letitými zkušenostmi přednáška docenta Marka Svobody (Masarykův onkologický ústav, Brno). Jmenované prezentace přineseme čtenářům MT v dalších číslech. V tomto vydání probereme problematiku očima farmakologů a farmaceutů.



Biosimilars v onkologii z pohledu klinického vývoje a regulací – tak zněl název prezentace docentky Reginy Demlové (Masarykův onkologický ústav a Farmakologický ústav LF MU, Brno). „Biosimilární přípravky jsou v Evropské unii již po desetiletí součástí klinické praxe, v onkologii jsou to především epoetin a filgrastim v rámci podpůrné terapie. Výzvou současnosti je vstup biosimilárních monoklonálních protilátek s jejich složitější a komplexnější strukturou, než mají předchozí biosimilární přípravky,“ uvedla na úvod docentka Demlová. Před rokem byla v rámci EU registrována první biosimilární monoklonální protilátka používaná v onkologii – rituximab.

Výroba biologik obecně je velmi kontrolovaný a monitorovaný proces s přísnými regulačními požadavky. Důvodem je zajištění kontinuální kvality léčiva v rámci celého výrobního procesu. I po registraci originální monoklonální protilátky dochází ke změnám výrobního procesu a bez přísné kontroly by mohlo dojít i ke změněným účinkům léčivého přípravku. Z tohoto hlediska jsou změny procesu výroby rozděleny na nízkorizikové, změny se středním rizikem a vysokorizikové změny. Do současnosti bylo schváleno 29 monoklonálních protilátek (do uzávěrky však byla jedna monoklonální protilátka pro výrazné nežádoucí účinky stažena z trhu – nejde však o léčivý přípravek v onkologické indikaci), jejichž výrobní proces prošel i desítkami úprav výrobního postupu.

Směrnice Evropské komise, které se týkaly také biosimilárních přípravků, byly vydány v letech 2001 (2001/83/EC) a 2004 (2004/27/EC). Následovaly doporučené postupy (2005), které prošly několika revizemi.

Vývoj a schvalování biosimilars má čtyři kroky: prvním je analytická fáze (in vitro studie), následují preklinické zkoušky (in vivo studie), třetím krokem jsou farmakokinetické a farmakodynamické studie a čtvrtý krok spočívá v ověření bezpečnosti, účinnosti a imunogenicity v menší srovnávací klinické studii (ekvivalenční, non‑inferioritní a superioritní studie), která musí prokázat similaritu u relevantní populace.

Validita závěrů klinických studií u biosimilars závisí na volbě cílových parametrů. Ty musejí být klinicky relevantní a dostatečně citlivé k detekci klinicky významných rozdílů, přičemž je nutné zohlednit i časté komorbidity a souběžné medikace. V onkologii je nutné vzít v potaz stadium, délku trvání a předchozí léčbu onemocnění.

Do studií s biosimilárními přípravky se obtížněji nabírají pacienti, protože značnou roli zde hraje (ne)ochota na klinickém hodnocení participovat.

Na základě jedné klinické studie u relevantní populace, která prokázala vysokou similaritu, je pak možné extrapolovat indikace biosimilars na všechny indikace referenčního přípravku, uvedla docentka Demlová.

Prvním onkologickým biosimilárním přípravkem je rituximab, který zaregistrovala společnost Celltrion (Truxima, Rituzena, Rimevia a Blitzma) a Sandoz (Riximyo a Rioxanthon). Tyto přípravky byly srovnávány s referenční Mabtherou v non‑inferiorní studii a ekvivalenční studii.

Druhým onkologickým lékem, který EMA schválila, je trastuzumab. Na základě výsledků ekvivalenční studie (referenční přípravek Herceptin) vydala EMA v listopadu 2017 registrační rozhodnutí pro indikaci časné léčby karcinomu prsu s HER2 pozitivitou.



Biosimilars – terapeutická hodnota, regulační aspekty a role farmaceuta

„Koncem 20. století se přiblížila doba vypršení některých patentů biologických léčiv,“ uvedl v úvodu svého sdělení PharmDr. Petr Horák (nemocniční lékárna FN Motol, Praha). V důsledku zdokonalených technologií bylo reálné očekávat brzký vstup biosimilárních léků, čemuž skutečně napomohlo přijetí směrnice 2001/83/EC, která nastavila základní rámec legislativy.

Existuje několik definic, co je vlastně biosimilární lék. Podle EU jde o léčivo vysoce podobné jinému biologickému léčivu, které je v EU již registrováno a používáno.

Podle zákona o léčivech je biosimilární lék biologický léčivý přípravek, který je podobný referenčnímu biologickému léčivému přípravku.

Biosimilars jsou regulovány jak na úrovni EU, tak na regionální – národní úrovni. V EU probíhá registrace na základě požadavků EMA. Na úrovni regionální dochází k zařazení přípravku do systému cen a úhrad, respektive ke zvážení možnosti záměny. Z toho pak rezultuje konkrétní klinické využití biosimilárního přípravku, které může být rozdílné v různých zemích EU.

Dále PharmDr. Petr Horák rozebral, proč nelze biosimilární léky považovat za generika: jsou variabilnější již z povahy biologických léků, jejich struktura je řádově složitější, mohou se lišit imunogenicitou, z čehož vyplývají hůře predikovatelné vztahy struktury a účinku.

Jak se potvrdí, že navržený nový přípravek je biosimilární? Princip posuzování vzešel ze změn výroby originálních biologických léků, k nimž dochází relativně často. To znamená, že po několika letech od registrace již nejde o původní schválený přípravek. V těchto případech vyžadují regulatorní úřady provedení tzv. comparatibility exercise, tedy podrobného posouzení vlastností přípravku vyrobeného novým postupem. Ověření similarity jak originálního přípravku po změně výrobního postupu, tak léku biosimilárního spočívá v posouzení fyzikálně‑chemických vlastností a funkční charakteristiky molekuly – struktury, glykosylace, vazby na receptory, biologické aktivity a dalších parametrů. Tento koncept je již po několik desetiletí používán a rozvíjen u originálních biologik, takže je plně akceptovatelný i pro biosimilární léky.

 

Hodnocení biosimilárního přípravku k registraci spočívá ve zkrácené preklinické fázi (zjišťuje se toxicita, bezpečnost, účinnost) na zvířecích modelech, následují farmakokinetické a farmakodynamické studie (klinické studie fáze I), následuje klinická studie fáze III (fáze II ke stanovení optimální dávky není zapotřebí), která definitivně potvrdí similaritu u jedné vybrané indikace, což v optimálním případě stačí i k extrapolaci na další indikace referenčního léku. Po uvedení do praxe může ještě probíhat postregistrační studie, je‑li to zapotřebí. Biosimilární léky podléhají zvýšené farmakovigilanci.

Biosimilární léky mohou být levnější, protože k jejich schválení není zapotřebí kompletně provést tu nejdražší část výzkumu – velké klinické studie III. fáze. Příkladem je již ověřený biosimilární filgrastim, který byl odzkoušen klinickými studiemi v léčbě perzistentní neutropenie u pacientů s pokročilým AIDS, v léčbě závažné vrozené, cyklické nebo idiopatické neutropenie, pro mobilizaci progenitorových buněk v periferní krvi a pro zkrácení trvání neutropenie po protinádorové chemoterapii a/nebo radioterapii nebo po ablaci kostní dřeně. Na základě ověření poslední indikace byly u biosimilárního filgrastimu extrapolovány všechny indikace.

Podle Výboru pro humánní léčivé přípravky EMA se při extrapolaci indikací zohledňují non‑variabilita vazebných receptorů a mechanismus účinku, non‑variabilita cílových struktur, výsledky farmakodynamických studií a specifické ovlivnění klíčového mechanismu účinku.

Jaké studie se u biosimilárních přípravků podle EMA musejí provést? U složitějších molekul (například monoklonální protilátky) je nutné provést komparativní klinickou studii s konvenčními endpointy. Pokud jsou k dispozici farmakodynamické endpointy, které dobře korelují s klinickým účinkem, je menší potřeba provádět klinické studie s konvenčními endpointy. Pochopitelně u rizikovějších léčivých přípravků a u přípravků s imunogenním potenciálem je nutné provést více klinických hodnocení. Extrapolaci indikací lze akceptovat, pokud je prokázán shodný mechanismus účinku a shodný bezpečnostní profil.

V EU je nyní centrálně schváleno celkem 38 biosimilars. Nelze od nich očekávat inovativní přínos jako od vysoce inovativních léčivých přípravků. Jejich význam spočívá ve zvýšení dostupnosti „drahé“ léčby většímu počtu pacientů. Jak již bylo opakovaně řečeno, žádný stát, ani USA, které vydávají na zdravotní péči nejvyšší sumu (na jednoho obyvatele), si nemohou dovolit poskytnout každému pacientovi nejmodernější způsob léčby. Přitom biologická léčiva patří k těm nejnákladnějším a náklady na ně stále rostou. Mezi patnácti léky s nejvyšším celkovým obratem (celosvětově) je devět biologických.

Biologika se uplatňují v terapii mnoha chronických onemocnění. Úspěšnost léčby těchto chorob je přímo úměrná dostupnosti biologické léčby v dané zemi. V této oblasti ČR někdy zaostává. Před vstupem biosimilars na trh se u nás spotřebovala polovina anti‑TNF přípravků oproti Slovensku a o 75 procent méně než ve Švédsku. Dostupná data z posledních let ukazují, že bez ohledu na tržní podíl biosimilars dostupnost biologické léčby po jejich vstupu na trh stoupá, a to v důsledku poklesu ceny v celé referenční skupině. Tato skutečnost predikuje, že v ČR s podfinancovaným zdravotnictvím představuje vstup biosimilárních léků nástroj, jak udržet a zlepšit dostupnost biologické léčby.

Role farmaceuta musí být založena na podrobných znalostech problematiky. Farmaceut musí znát nejen to, které léky jsou bioekvivalentní, bioidentické, ale i které jsou biosimilární. Přestože switch (záměna) na úrovni lékárny je diskutován napříč EU, v ČR zatím není povolen. Zaměnitelnost na kterékoli úrovni je komplexní problém, který nemá univerzální řešení. NOR‑switch study, která byla financována norskou vládou, prokázala non‑inferioritu biosimilárního infliximabu v kritériu zhoršení klinického stavu.

Může to být právě farmaceut, který bude rádcem při výběru přípravků pro nemocnici, zdravotnické zařízení. Lékárník je nenahraditelný v poskytování poradenství a edukaci pacientů (a někdy i lékařů) a významnou měrou se podílí na farmakovigilanci.

Závěrem PharmDr. Horák zdůraznil, že ve studiích je akceptovatelná non‑inferiorita biosimilars a použití biosimilars obvykle není spojeno se zvýšenou imunogenicitou. Stále je však nutné sledovat terapeutické výsledky a bezpečnost optimálně v registrech odrážejících každodenní praxi (doufejme, že nám je GDPR nezkomplikuje). Poslední upozornění dr. Horáka znělo: „Intera individuální variabilita pacientů je významnější než variabilita biologických přípravků.“

Zdroj: MT

Sdílejte článek

Doporučené

Den vzácných onemocnění 2024

28. 3. 2024

Jde o několik pacientů s konkrétní diagnózou. Avšak je již známo přes 10 000 klinických jednotek a jedná se o miliony pacientů. Česko patří k zemím s…