Biosimilars IV – díl III. Biosimilární léky v léčbě autoimunitních revmatických onemocnění v roce 2018

Semináře o biosimilárních lécích se staly jarní tradicí. Letos mohli účastníci navštívit v pořadí již čtvrtý workshop, který se tentokrát konal koncem února 2018 v posluchárně FN v Motole. Mottem tohoto odborného setkání byla budoucnost biosimilars v onkologii. Diskusi o tom, zda se onkologie zařadí po bok revmatologie a gastroenterologie, kde již biosimilární monoklonální protilátky po počátečních rozpacích uspěly, předcházela prezentace profesora MUDr. Karla Pavelky, DrSc., ředitele Revmatologického ústavu v Praze.

Na základě provedených klinických studií vysvětlil profesor Pavelka non‑inferioritu biosimilárního CT‑P13 oproti infliximabu u revmatoidní artritidy. Studie PLANETRA (klinická studie fáze III) sledovala pacienty ve srovnání head‑to‑head v kritériu ITT a PP s primárním cílem ACR 20 (kritéria American College of Rheumatology) v 30. týdnu u 606 pacientů s rezistencí k léčbě metotrexátem. V obou skupinách došlo k takřka totožným výsledkům bez průkazu rozdílu ve statistické významnosti (Yoo DH et al., Ann Rheum Dis. 2013;72:1613–1620). V extenzi jmenované studie byla zkoumána efektivita a bezpečnost switche z originálu na biosimilární CT‑P13. Ve 102. týdnu byly výsledky u všech skupin srovnatelné (Yoo DH et al., Ann Rheum Dis. 2017;76:355–363).

K podobným výsledkům dopěla studie, která byla uveřejněna v roce 2017 (Emery P et al. Ann Rheum Dis. 2017;76:1986–1991) a týkala se switche z originálního na biosimilární etanercept v kritériích ACR 20, 50, a 70 ve stém týdnu.

Nesmírně důležité výsledky pro celé posouzení biosimilárních léků přinesla studie NOR SWITCH. Šlo o nezávislou studii financovanou Norským královstvím. Do studie byli zařazeni pacienti s různými diagnózami zánětlivých autoimunitních onemocnění (revmatoidní artritida, ankylozující spondylitida, psoriatická artritida, psoriáza, ulcerózní kolitida a Crohnova nemoc). Všichni pacienti byli léčeni originálním biologickým lékem (Remicade) a dále byli randomizovaně ve dvojitě zaslepeném uspořádání rozděleni do dvou skupin – jedna pokračovala v léčbě bio‑originálním lékem, druhá byla switchována na biosimilární lék CT‑P13. Primárním ukazatelem účinnosti bylo procento pacientů, kteří se zhoršili. V tomto primárním ukazateli nebyl u pacientů pokračujících v léčbě bio‑originálním lékem a switchovanými žádný signifikantní rozdíl (26,3 vs. 29,6 %). Žádný rozdíl nebyl ani v sekundárních ukazatelích účinnosti. Nebyla pozorována zvýšená frekvence nežádoucích účinků ani laboratorních ukazatelů zvýšené imunogenicity. Je to první studie, která ve světle medicíny založené na důkazech potvrzuje možnost switche z bio‑originálního na biosimilární lék. Tato studie má však určité metodologické nedostatky, z nichž hlavní je ten, že šlo o tři různé diagnózy a studie neměla dostatečnou sílu prokázat výsledky u jednotlivých diagnóz zvlášť.

Výsledky z registru ATTRA

Část pacientů s ankylozující spondylitidou z národního registru ATTRA, kteří dosáhli stabilizovaného stavu při terapii originálním infliximabem, byla po svém souhlasu převedena na CT‑P13. Délka sledování činila šest měsíců a hodnocena byla kritéria BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Activity Index), CRP, HAQ (Health Assessment Questionnaire), hodnocení lékařem, spokojenost s léčbou a nežádoucí účinky. K významnému zhoršení (o více než 3 jednotky BASDAI) nedošlo po celou dobu sledování. U jednoho pacienta došlo k reaktivaci onemocnění při tříměsíční kontrole, u dvou po šesti měsících terapie. Nebyly pozorovány žádné závažné nežádoucí účinky. Jen jeden pacient požádal o návrat k originálnímu přípravku.

Dalším biosimilárním přípravkem sledovaným u pacientů zařazených do registru ATTRA je biosimilární etanercept, kterým bylo léčeno celkem téměř 350 nemocných s RA, AS a PsA. Byli mezi nimi pacienti, jimž byl biosimilární etanercept podán jak v první, tak v druhé linii biologické terapie i v rámci switche z originálu. Ve všech sledovaných skupinách došlo ke snížení Disease Acitivity Score (DAS28) v průměru z 4,2 (± 1,6) při začátku léčby biosimilárním etanerceptem na 2,6 (± 1,1) za 12 měsíců terapie. Závěrem k biosimilárnímu etanerceptu profesor Pavelka shrnul, že drobné rozdíly v imunogenicitě a v kožních reakcích nejsou v rozporu s biosimilaritou SB4 v porovnání s originálním etanerceptem. Přibývající údaje z registrů neprokazují významné změny při přechodu z originálního přípravku na biosimilární. V současnosti registr ATTRA obsahuje data 347 nemocných léčených biosimilárním etanerceptem a aktuálně je aplikován 294 pacientům s RA, PsA a AS. Zhruba pro třetinu léčených je biosimilární etanercept (Benepali) prvním biologickým přípravkem.

Doporučení pětadvaceti špičkových expertů

Obsahem další části přednášky profesora Pavelky byly závěry pracovní skupiny 25 špičkových světových expertů, kteří vypracovali konsensuální dokument Doporučení pro použití biosimilárních léků při léčbě revmatických onemocnění, který byl uveřejněn v roce 2017 (Annals of the Rheumatic Diseases). V imunoterapii revmatoidní artritidy se biologika s úspěchem používají téměř dvacet let. Mechanismus jejich účinku je různý, k nejstarším patří blokátory TNFα, ale v posledních letech přibývají další přípravky zaměřené proti interleukinům, B i T lymfocytům exprimujícím na povrch určitý antigen a nejnovější inhibitory tzv. Janusových kináz. K tomu, aby se nové léky mohly dostat k pacientům, což představuje pro zdravotní systémy všech zemí značnou zátěž, je nutné, aby dostaly prostor biosimilární léky. Tím se zvýší dostupnost léčby pro větší počet nemocných, pro něž je biologická léčba indikována.

Za jakých podmínek je možné používat biosimilární léky, respektive převádět nemocné s originálních biologických léků na biosimilární?

Účinnost a bezpečnost

Existuje dostatek důkazů o tom, že léky schválené oficiálními rgulačními úřady (například FDA a EMA) jsou v důsledku dodržení přísných pravidel schvalování bezpečné se srovnatelnou účinností v porovnání s originálem. Současná doba by se dala nazvat érou exploze biosimilars, protože v pipelinech farmaceutických společností jsou desítky biosimilars, a to pouze ke čtyřem originálním přípravkům – k adalimumabu, etanerceptu, infliximabu a rituximabu, z nichž byly již první biosimilars schváleny.

Switch z originálu na biosimilars

Za posledních pět let došlo k velkému posunu vnímání biosimilars. Zatímco v roce 2013 se diskutovalo, zda vůbec může existovat bezpečné a účinné biosimilární léčivo, v následujících letech byla ověřena extrapolace účinku na další diagnózy podle referenčního přípravku. Nyní se hovoří o tom, za jakých podmínek je správné převádět pacienty z originálu na biosimilární lék: pro bezpečnost switche již také existuje dostatek důkazů. Nemáme však dostatek důkazů o bezpečnosti a účinnosti převodu z jednoho biosimilárního přípravku na jiný ani důkaz o bezpečnosti mnohonásobných switchů. Změnu přípravku by měl vždy indikovat lékař po podrobné informaci a souhlasu pacienta. Sdílené rozhodnutí o léčbě mezi pacientem a lékařem je jedním ze základních principů doporučení EULAR a ČRS. V tomto smyslu je nutné jednoznačně odmítnout substituci v lékárnách.

Placebo vs. nocebo

Zajímavá diskuse se rozvinula nad nocebo efektem, jímž je podání biosimilárních léků provázeno. Princip spočívá v tom, že na počátku je pacientovi doporučen lék. Pokud mu pacient důvěřuje, pak má lék šanci účinkovat (i placebo má zhruba 40% efekt). Když však nemocný léku nevěří, pak se jeho účinnost snižuje mnoha mechanismy, včetně non‑adherence, přerušení léčby, zvýšeného (neadekvátního) výskytu nežádoucích účinků až po ztrátu účinnosti. K tomu přistupuje potřeba další medikace, ztráta důvěry k lékaři, častější switche. Tyto skutečnosti ovlivňují i výsledky klinických studií.

Účinnou zbraní proti nocebo efektu je dobrá komunikace zdravotnického profesionála s pacientem. K tomu je nutné, aby jak lékař, tak sestra a farmaceut dobře znali problematiku biosimilárních léků a uměli s pacientem efekt této léčby podstatným způsobem zhodnotit.

Biosimilární léky jsou vítanou modalitou, která zvyšuje dostupnost léčby pro více pacientů. Nemocní by měli vědět, že biosimilární léčiva jsou srovnatelné kvality, účinnosti a bezpečnosti a díky jejich existenci mohou být léčeni.

Zdroj: MT