Biosimilars IV – Stanovisko České onkologické společnosti k používání biosimilárních onkologických léků

Základní téma již čtvrtého semináře o biosimilars, který se tentokrát konal v posluchárně FN v Motole, znělo: Budou biosimilární léky v onkologii stejně úspěšné jako v revmatologii a gastroenterologii? Workshop se konal koncem února 2018, role moderátora se již tradičně ujal profesor Vladimír Tesař (Klinika nefrologie, 1. LF UK a VFN, Praha). Předsedkyně České onkologické společnosti ČLS JEP (ČOS) docentka MUDr. Jana Prausová, Ph.D., MBA, se ve své prezentaci zaměřila zejména na podmínky, jaké musí biosimilární lék splňovat, aby obstál i v onkologických indikacích.

„Náš obor je biosimilárními léky zatím nedotčen. Oproti kolegům revmatologům a gastroenterologům, kteří mluví zasvěceně o switchích a záměně a biosimilars rutinně používají, jsme my, onkologové, v této problematice nováčky,“ uvedla svou prezentaci docentka Prausová, která dále připustila, že do onkologie biosimilars vstoupí. Zatím existuje jedna výjimka biosimilárního léku, který onkologové používají. Není to protinádorový lék, ale podpůrná léčba filgrastimem, kterou lze předejít febrilní neutropenii. Tomuto léčivému přípravku se bude v následující prezentaci věnovat MUDr. Marek Svoboda (MOÚ, Brno).

Proč biosimilars?

V první části své přednášky připomněla docentka Prausová, co to jsou biosimilars. Jde o látky biologicky podobné referenčnímu biologickému přípravku (vysoká míra biologické podobnosti v účinnosti, v bezpečnosti, v mechanismu působení a v profilu imunogenicity). Hlavní význam biosimilárních léků spočívá ve zvýšení dostupnosti biologické léčby pro více nemocných, což potěší jak onkology, tak plátce zdravotní péče. „Oproti osmdesátým létům dvacátého století, kdy jsem na onkologii začala pracovat, došlo k ohromnému pokroku v léčebných možnostech. Do dnešní doby vstoupilo do léčebných protokolů mnoho nových a relativně levných cytostatik, ale také drahých inovativních léků, včetně monoklonálních protilátek – biologické léčby a nejnovější imunologické léčby,“ sdělila přednášející. Pokrok v terapii přinesl pacientům prodloužení přežití, které se mnohdy počítá na dlouhé roky. Aby bylo možné podat pacientovi moderní drahé léky, musejí se pro ně najít zdroje. Pokles ceny, který bude logicky následovat po vstupu biosimilárních léků na trh, umožní vytvořit podmínky pro léčbu léky vysoce inovativními.

Avšak jak upozornila docentka Prausová, nelze vytvořit přesnou kopii referenčního biologického přípravku, nelze docílit naprosté identity s referenčním produktem.

Inovace je potěšitelná z hlediska zdravotního stavu pacienta, jemuž poskytují příslib daleko lepší prognózy. S tím je však spojeno zvýšení nákladů. Všechny inovativní léky nelze podat všem pacientům, a to nejen v ČR, ale i v zemích s daleko vyspělejší ekonomikou. Cestu k zachování udržitelnost vidí docentka Jana Prausová v možném snížení cen léků, provádění klinických studií (lze ročně ušetřit až 625 milionů korun) a mechanismu sdílení rizika úhrady nákladů (risk sharing agreement) s farmaceutickými společnostmi.

„Všichni se musíme snažit o udržitelnost zdravotních systémů. Přínosem pro pracoviště je realizace klinických studií a jsme rádi, že se klinické studie fáze III, tedy registrační studie, provádějí i v České republice. Profitují z toho především pacienti, onkologové zase získávají zkušenosti s inovativními přípravky,“ řekla docentka Prausová.

Onkologie & biosimilars

Všechny indikace i pro onkologii jsou schváleny Evropskou lékovou agenturou (EMA), na regionální úrovni jsou pak upraveny úhradovým omezením Státního ústavu pro kontrolu léčiv (SÚKL). Do hry pak ještě vstupuje jednání o úhradě mezi plátci a držitelem registračního rozhodnutí. Indikační omezení SÚKL se vždy neshodují s indikacemi EMA. V tomto případě ČOS doporučuje dodržení přísnějšího omezení z výše jmenovaných, a to především s ohledem na bezpečnost pacienta.

Extrapolace jsou v onkologii velmi pečlivě sledovány. U jednotlivých indikací je mechanismus účinku velmi často shodný a pak, je‑li prokázána vysoká similarita, lze extrapolovat indikace biosimilárního léku i na ostatní indikace léku referenčního. Ke schválení extrapolace na další diagnózy dochází na základě dat analytických, preklinických, farmakokinetických, farmakodynamických a dat z klinických studií.

V případě komplexního působení na více receptorech a vazebných místech je však zapotřebí provést podrobnější preklinická a klinická ověření ke schválení extrapolace. Jak podotkla docentka Prausová, onkologické přípravky jsou velmi specifické a vyžadují při posuzování přísnější kritéria.

Zaměnitelnost (substituce) není řešena v EMA, pravidla si určují členské státy. Zakázána je automatická substituce biosimilárním lékem místo referenčního na úrovni lékáren v devíti z 28 států EU a restrikce substituce s ohledem na bezpečnost pacienta platí v šesti z 28 členských států EU. I když konsensus napříč EU není, automatické substituci bychom se měli v onkologii vyhnout.

Docentka Prausová nabádá k velké opatrnosti ke switchům a k opakovaným switchům v onkologii. Při přechodu z referenčního léku na biosimilární pak lze těžko hodnotit účinnost a bezpečnost jednotlivých sekvenčních léků. V onkologii jsou i chroničtí a polymorbidní pacienti, u nich jakákoli změna může vést k nežádoucím a nepředvídatelným jevům. Jednoznačné stanovisko ČOS je proti automatické substituci na úrovni lékárny. I u „klasických“ generik se lze setkat s negativní reakcí pacientů na změnu názvu (při stejné účinné látce).

Substituce v onkologii není příliš žádoucí, protože může zvýšit riziko alergických reakcí, přispět ke vzniku neutralizačních protilátek, ke snížení účinnosti. Při nutnosti substituce musí být učiněn zápis se zdůvodněním ve zdravotnické dokumentaci. ČOS navíc doporučuje, aby pacient podepsal informovaný souhlas, doporučuje sledování výskytu nežádoucích účinků a současně vyzývá k jejich systematickému hlášení na oddělení farmakovigilance SÚKL.

Riziko možné imunogenicity biosimilárních léků by nemělo být podceňováno, protože onkologičtí pacienti jsou polymorbidní a užívají mnoho dalších léků, které mohou přispět k produkci protilátek. EMA však vyžaduje ke schválení biosimilars silná data z klinických studií i ohledně rizika imunogenicity.

Silná trojka onkologických biologických přípravků

Do české onkologické praxe se chystají vstoupit první biosimilární léky. Docentka Jana Prausová stručně představila všechny tři referenční přípravky, jejichž biosimilars přicházejí.

Trastuzumab (originální Herceptin, Roche) se podává v indikaci časného i metastazujícího HER2 pozitivního karcinomu prsu a v indikaci metastazujícího adenokarcinomu žaludku. Originální lék se podává buď intravenózně, nebo subkutánně, biosimilární jen intravenózně. Již více než desítka biosimilárních trastuzumabů je v různých fázích preklinických a klinických studií. V současnosti jsou schváleny dva (S83, Otruzant – Samsung Bioepis; CT‑P6, Herzuma – Celltrion). Prodeje Herceptinu v roce 2016 činily 6,8 bilionu CHF. Patent v Evropě exspiroval v červenci 2014, v USA k tomu dojde v červnu 2019. EMA schválila všechny tři indikace, které má Herceptin.

Bevacizumab (Avastin, Roche) byl poprvé schválen EMA v lednu 2005. Jeho prodeje v roce 2016 dosáhly 6,8 bilionu CHF. V Evropě exspiruje patent v lednu 2022, v USA v červenci 2019. V lednu tohoto roku schválila EMA biosimilární MVASI (ABP, Amgen) ve všech indikacích referenčního Avastinu, tedy pro:

• metastazující kolorektální karcinom,

• metastazující karcinom prsu,

• neresekabilní pokročilý, metastazující nebo rekurentní nemalobuněčný plicní karcinom jiného histologického typu než predominantně dlaždicobuněčného,

• neresekabilní pokročilý, metastazující nebo rekurentní nemalobuněčný plicní karcinom s aktivující mutací receptoru pro epidermální růstový faktor,

• pokročilý a/nebo metastazující karcinom ledviny.

Rituximab (MabThera) je monoklonální protilátka zaměřená na transmembránový antigen CD20; působí depleci B lymfocytů. Originální lék byl schválen v Evropě v červnu 1998, v USA v listopadu 1997. Prodeje v roce 2016 překročily 7 bilionů CHF. K exspiraci patentu došlo v USA v září 2016, v EU v únoru 2013. EMA schválila dva biosimilární léky – Truxima (Celltrion/Hospira) v únoru 2017 a Rixanthon (Sandoz) v červnu 2017. MabThera se podává jak intravenózně, tak subkutánně, similární léky jen intravenózně. Existuje celkem zhruba 26 farmaceutických společností, které vyvíjejí biosimilární rituximab.

Svou prezentaci docentka Prausová zakončila ekonomickým výhledem do budoucnosti onkologie: do roku 2020 se očekává vstup 225 nových onkologických léků a do roku 2020 by použití biosimilárních onkologik mělo ušetřit 50–100 bilionů eur. Je však nutné přísně posuzovat, aby originál i biosimilars měly velmi podobnou až totožnou účinnost, kvalitu a bezpečnost.

Zdroj: MT