Biosimilars poprvé i pro léčbu karcinomu prsu HER2+

Přelomovým okamžikem v onkologické biologické léčbě bylo na zářijovém kongresu ESMO v Madridu oznámení výsledků studie LILAC, která potvrdila, že biosimilární ABP 980 má v léčbě HER2+ karcinomu prsu stejné účinky a bezpečnostní ukazatele jako originální trastuzumab. ABP 980 by se tak měl brzy stát prvním biosimilárním lékem v onkologické léčbě.

Každoročně v Evropě postihne onkologické onemocnění tři miliony lidí, z čehož jich třetina zemře. Úmrtí na tyto choroby jsou po kardiovaskulárních onemocněních druhou nejčastější příčinou úmrtí. Nejčastějším karcinomem u žen je karcinom prsu, ročně je nově diagnostikováno více než 464 000 případů. Jde o značně heterogenní onemocnění jak po stránce morfologické, tak po stránce genetické. Přibližně 20 procent všech prsních karcinomů je HER2 pozitivních, což mimo jiné znamená, že mají tendenci růst agresivněji než karcinomy HER2 negativní. I zde se naštěstí díky pokrokům v léčbě naděje nemocných zvyšují.

„Biosimilars mají potenciál poskytnout více pacientům přístup k vysoce kvalitním terapiím s prokázanými profily bezpečnosti a účinnosti. Dnes prezentované výsledky představují souhrn dat, který demonstruje podobnost mezi ABP 980 a trastuzumabem,“ oznámil v průběhu konference Odhalení možností biologie k přeměně medicíny, podpořené firmou Amgen, onkolog Serafin Morales, University Hospital Arnou de Vilanova, Španělsko.

Jeho nadšení z výsledků studie sdílel i šéf americké Aliance pacientských organizací Global Colon Cancer Andrew Spiegel, podle něhož biosimilars jednoznačně znamenají více možností volby léčby pro lékaře, samozřejmě nižší náklady, a tudíž větší přístup k léčbě pro pacienty. Zároveň však vyjádřil obavy z pravděpodobné soutěže mezi jednotlivými biosimilárními léky, což by na jedné straně mohlo ještě více snížit jejich cenu, ale zároveň to přináší otázku, zda nebudou biosimilars měněna příliš často za ta právě na trhu nejlacinější. „Pacienti musejí mít základní povědomí o biologických lécích a biosimilars, což považuji v tuto chvíli za velmi důležité a nezbytné. Musejí plně rozumět tomu, co se děje, a být do procesu začleněni. Nebezpečný scénář nastane z našeho pohledu tehdy, bude‑li o změnách léčby rozhodovat pouze provozovatel,“ řekl.

Vicepresident firmy Amgen dr. Richard Marcus vysvětlil, že biosimilarita je koncept, který si žádá řadu studií k demonstraci vysoké podobnosti mezi biosimilárními a originálními léky, přičemž obě skupiny obsahují stejnou aktivní substanci a jsou podávány stejným způsobem, ve stejných dávkách a pro stejné indikace. Zdůraznil přitom, že ačkoli jsou biosimilars v Evropě v různých terapeutických oblastech, včetně podpůrné onkologické péče, dostupná přes deset let, až nyní vstoupila na onkologickou půdu v oblasti primární péče (viz schéma).

Změní biosimilars onkologickou péči?

Podle prof. Diany Lüftner, Humboldt University v Německu, mnohé odborné společnosti již poznaly, že protinádorová biosimilars znamenají v onkologii komplexní paradigma, a byla již uznána i jejich role, co se týče udržitelnosti zdravotních systémů. Připomněla však kritické úvahy o zavedení biosimilars do klinické praxe, které se týkají zejména forem biosimilars, jejich označování, extrapolace, zaměnitelnosti či automatického nahrazení, a zmínila i mnohem diskutovanější témata, jako např. klinické normy týkající se bezpečnosti a účinnosti biosimilars, potenciální dopad na finanční zátěž ve zdravotnictví, současný scénář a budoucí vyhlídky biosimilárních léků v Evropě a na celém světě.

Jak v současné době vnímají biosimilars lékaři, naznačují odpovědi na otázky položené v průběhu sympozia na téma Vymezení rozdílů – přehled vývoje biosimilárních léků trastuzumabu:

• Domníváte se, že se budete podílet na rozhodnutí, zda se ve vašem zdravotnickém zařízení budou používat biosimilars (např. k trastuzumabu)?

• Ano, mohu si vybírat, který lék předepíši – 16,8 %

• Ano, mé rozhodnutí bude mít klíčovou roli v konečném rozhodnutí – 9 %

• Budu mít možnost se k tomu vyjádřit – 17,8 %

• Ne, pravděpodobně nebudu součástí rozhodování – 55,4 %

• Nakolik jste si jisti, že schvalovací pravidla pro vývoj biosimilars zajišťují, že mají stejný účinek a bezpečnost jako jejich originály?

• Jsem si tím velmi jistý – 34,9 %

• Celkem jistý – 24,8 %

• Mám určité obavy – 18,1 %

• Nejsem si současným postupem vůbec jistý – 12,8 %

• O těchto pravidlech toho moc nevím – 0,4 %

• Bude‑li biosimilární přípravek k trastuzumabu schválen, budete mu důvěřovat a používat ho?

• Ano, u všech pacientů s karcinomem prsu – 13,5 %

• Ano, ale nezaměním ho u pacientů, u nichž již byla léčba zahájena originálním lékem – 46,8 %

• Ano, ale jen u pacientů s metastazujícím onemocněním – 2,7 %

• Ano, ale jen tehdy, pokud se ujistím, že je tento lék podložen silnými daty – 14,4 %

• Ne, chtěl/a bych vidět více postmarketingových dat o bezpečnosti a účinnosti dříve, než tento lék začnu používat – 22,5 %

Trh s protinádorovými léky překročil hranici 140 miliard eur. Do roku 2020 bude v oblasti zdravotní péče zapotřebí čelit problému udržitelnosti systémů zdravotní péče a zlepšení přístupu pacientů k lékům. Biologické léčivé přípravky nebo farmaka, jejichž účinná látka je vyrobena živým organismem, budou v té době představovat 19–20 procent celkové globální hodnoty, a tudíž tvořit podstatnou součást léků protinádorové terapie.

Současné regulační principy rozvoje biosimilars jsou podle prof. Lüftner nyní již dobře zavedeny. Jak zdůrazňuje, biosimilární monoklonární protilátky – zvláště ty s očekávaným protinádorovým účinkem, užívané v onkologii – jsou další velkou výzvou pro rozvoj a schvalování biosimilars. Klíčovou roli v zavádění těchto léků by měli hrát onkologové, kteří by se měli stát i součástí rozhodovacího procesu při volbě mezi originálním a biosimilárním lékem. „To však může být uskutečněno pouze v případě důkladného pochopení vývoje a schvalovacího procesu biosimilars a se znalostí dat, která jsou se schvalováním spojena,“ uzavřela profesorka.

Prof. Xavier Pivot z University Hospital in Besançon ve Francii představil několik biosimilárních léků k trastuzumabu – CT‑P6, SB3, ABP 980, u nichž již proběhly studie fáze III u HER2+ karcinomu prsu (viz tabulku).

„Biosimilars nyní představují nezbytnou a příhodnou možnost pro lékaře, pacienty a zdravotní systém. Mezi biosimilárními léky trastuzumabu existují rozdílné přístupy ve vývoji, zejména pokud jde o design studií. Porovnání jednotlivých biosimilárních léků zůstává stále problematické. Farmaceuti a plátci by v souladu s multidisciplinárním přístupem jednoznačně měli do přípravy klinických guidelines zahrnout i onkology specializované na karcinom prsu. Jakmile budou biosimilars trastuzumabu dostupná, bude zapotřebí zjistit, jakým pacientům budou primárně určena. Zda jen těm, kteří dosud nebyli léčeni, nebo zda bude zvažována změna z originálu na biosimilars u těch, kde léčba začala. Již dnes je třeba přemýšlet o tom, jak se bude léčba pomocí biosimilars nemocným prezentovat, abychom si jako lékaři udrželi nadále jejich důvěru. Důkladné pochopení přístupu rozvoje biosimilars a dostupnost dat bude rozhodující pro zajištění důvěry v tuto nastupující léčbu a v maximalizaci příležitosti, kterou poskytuje,“ uzavřel prof. Pivot.

Studie LILAC

Dr. Morales podrobně představil výsledky studie LILAC fáze III, což je randomizovaná, multicentrická, dvojitě zaslepená studie srovnávající bezpečnost a účinnost biosimilárního léku ABP 980 a originálního trastuzumabu u dospělých pacientů s HER2+ časným karcinomem prsu. Zúčastnilo se jí 725 pacientů, z toho 364 pacientů bylo léčeno ABP 980 a 361 pacientů trastuzumabem. Výsledky z neoadjuvantní fáze účinnosti studie včetně kompletní patologické odpovědi (cPR) byly posouzeny jak místními vyšetřovateli, tak byly podrobeny i nezávislé revizi ze strany patologů.

Klíčovými cílovými parametry studie byly rizikové rozdíly (RD) a poměr rizika (RR) kompletní patologické odpovědi (cPR) v prsní tkáni a axilárních lymfatických uzlinách. Předem stanovené rozpětí byla odchylka 13 procent pro RD a 0,759 až 1,318 pro RR. Podle lokálního hodnocení dosáhlo cPR 48 procent pacientů na ABP 980 a 40,5 procenta pacientů ve skupině léčené trastuzumabem. RD a RR patologické kompletní odpovědi byly 7,3 % (90 % CI 1,2–13,4) a 1,19 (90 % CI 1,033–1,366). Na základě nezávislé centrální revize, která byla provedena jako součást analýzy, bylo dosaženo patologické kompletní odpovědi u 47,8 procenta ve skupině s ABP 980 a u 41,8 procenta u nemocných s trastuzumabem. RD a RR patologické kompletní odpovědi byly 5,8 % (90 % CI –0,5 až 12,0) a 1,14 (90 % CI 0,993–1,312).

V neoadjuvantní fázi pacienti podstoupili chemoterapii sestávající z epirubicinu a cyklofosfamidu každé tři týdny (Q3W) po dobu čtyř cyklů. Po jejím dokončení byli ti s adekvátní srdeční funkcí randomizováni 1 : 1 a dostávali ABP 980 nebo trastuzumab Q3W po dobu čtyř cyklů. Tři až sedm týdnů po poslední dávce biologické léčby v neoadjuvantní fázi byl proveden chirurgický zákrok a byla analyzována kompletní patologická odpověď. V adjuvantní fázi po operaci pak dostávali pacienti ABP 980 nebo trastuzumab Q3W do jednoho roku od prvního podání léku v neoadjuvantní fázi. Pacienti, kteří dostávali ABP 980 během neoadjuvantní fáze, nadále dostávali ABP 980 Q3W pro adjuvantní fázi. U pacientů, kteří dostávali trastuzumab během neoadjuvantní fáze, byla buď léčba změněna na ABP 980, nebo pokračovali v trastuzumabu Q3W i v adjuvantní fázi. Primární analýza studie byla provedena, když byla po neoadjuvantní léčbě dokončena operace u posledního pacienta, přičemž všechny zjištěné hodnoty se pohybovaly v mezích předem stanovených intervalů.

Frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků byly u ABP 980 podobné jako u trastuzumabu a nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní signály ve srovnání se známým bezpečnostním profilem trastuzumabu. Nejčastějším nežádoucím účinkem byla artralgie (17,3 % vs. 15,2 %), astenie (14,8 % vs. 16,3 %), neutropenie (14,6 % vs. 12,5 %), periferní neuropatie (13,7 % vs. 11,9 %) a anémie (11,0 % vs. 10,2 %).

„Studie prokázala klinickou ekvivalenci ABP 980 a trastuzumabu v neoadjuvantním nastavení a přidala tak další evidenci dokazující podobnost mezi biosimilárním ABP 980 a jeho originálem, kterou v současné době přezkoumává Evropská léková agentura (EMA) a Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) v USA,“ uzavřel dr. Morales.

MĚLI BYSTE VĚDĚT…

Biosimilars

Jsou biologické léky, které obsahují verzi aktivní substance již autorizovaného originálního biologického léčiva. Základním rozdílem mezi biosimilárním lékem a generikem, které je identickou kopií originálu vyráběnou chemickou syntézou, je velikost molekul. Ta se u klasického léku pohybuje ve stovkách Da, u biologik jde o desítky až stovky tisíc Da. S velikostí pak souvisí i komplexita struktury a její význam pro terapeutický účinek. Proto na rozdíl od generik nelze u biosimilars mluvit o identických kopiích, ale pouze o podobných molekulách, i když míra podobnosti je velmi vysoká. Schvalování biosmilars se tedy nemůže řídit stejnými pravidly, jaká jsou zavedena pro schvalování generických kopií u malých molekul, kde lze plnou chemickou identitu prokázat fyzikálně‑chemickými metodami.

ABP 980

ABP 980 je biosimilární lék podobný trastuzumabu, který je odvozen z rekombinantní DNA humanizovaného monoklonálního imunoglobulinu G1 kappa protilátky, který byl schválen v mnoha zemích pro léčbu HER2 pozitivního časného karcinomu prsu, v adjuvantní léčbě prsního karcinomu, u metastazujícího karcinomu prsu a metastazujícího karcinomu žaludku. Aktivní složka ABP 980 je humanizovaná monoklonální protilátka, která má stejnou aminokyselinovou sekvenci jako trastuzumab. Lék má i stejné farmakologické dávkové formy a síly jako originál.

Zdroj: MT