Biosimilars: switch a lékové formy

V posledních desetiletích se v humánní farmakoterapii stále rozšiřuje využití tzv. biologických léčiv (přesněji řečeno léčiv biotechnologicky vyráběných). Jedná se o různorodou skupinu léků vyrobených a izolovaných ze živých systémů zahrnujících baktérie, kvasinky a savčí buňky. Jde obvykle o proteiny nebo polypeptidy, jejichž různorodost je dána prostorovým tvarem molekuly a také typem a délkou každé navázané cukerné nebo uhlovodíkové skupiny.

V Evropské unii probíhá proces registrace takových léčiv centralizovanou procedurou Evropské lékové agentury. Protože v uplynulých letech vypršela patentová ochrana řady biologických léčiv, bylo nutné vytvořit pravidla pro vývoj, výrobu a schvalování kopií biotechnologicky vyráběných léků. Protože předpisy pro registraci generických léčiv se nezdály být vhodné pro léky natolik komplexní, jako jsou biologika, byl postupně vyvinut a zaveden koncept tzv. biosimilars.

Biosimilars (přesněji biologicky podobná léčiva) jsou bílkovinné produkty vyrobené pomocí biotechnologie nebo z přírodních zdrojů, které jsou prokazatelně dostatečně podobné (sufficiently similar) biologickému léku, který je již schválen regulační agenturou. Jde o velmi podobné molekuly i přes výskyt menších rozdílů v inaktivních komponentech, mezi kterými neexistují klinicky významné rozdíly v kvalitě, účinnosti nebo bezpečnosti.

Evropská léková agentura postupně vypracovala soubor předpisů pro povolování biosimilars, které jsou velmi komplexní a ve světovém srovnání zřejmě nejkvalitnější. Jejich cílem je zajistit, aby nebylo registrováno žádné biosimilar, u kterého by rozdíly oproti originálu mohly ohrozit bezpečnost pacienta nebo účinnost léčby.

Biosimilars v Evropě už od roku 2006

Jako první byly v Evropské unii registrovány již v roce 2006 biosimilární přípravky somatropinu, po kterých bezprostředně následovala řada biosimilárních přípravků epoetinů a filgrastimu. Přes určité počáteční obavy se tyto přípravky v léčbě plně osvědčily. Dalším milníkem v zavádění biosimilars byl rok 2013, ve kterém se v Evropské unii začal používat první biosimilární přípravek charakteru monoklonální protilátky, infliximab CT‑P13. V současné době je v EU zaregistrováno přes 50 biosimilars a s řadou z nich máme dobré zkušenosti i v České republice.

Hlavním přínosem zavedení biosimilars do klinické praxe je úspora nákladů, která je velmi podobná úspoře nákladů při zavedení generik. Význam takové úspory lze demonstrovat na příkladu jednoho z prvních biosimilars, filgrastimu, jehož zavedení do terapie ve FN Olomouc vedlo mezi roky 2009 a 2014 ke snížení ceny definované denní dávky na deset procent. Pokles ceny umožnil nárůst spotřeby tak, aby lék mohli dostat všichni pacienti, kteří jej potřebují. Spotřeba filgrastimu v tomto období narostla o 72 procent, přičemž další uspořené prostředky bylo možno využít na jiné léky pro naše pacienty.

Větší diskuse o zavádění biosimilars do klinické praxe však přineslo až schválení biosimilárního infliximabu CT‑P13 v Evropské unii v roce 2013. Vynořila se řada obav a výhrad, které se však v průběhu času ukázaly jako zcela neopodstatněné. Některé z těchto výhrad byly směřovány proti samotnému konceptu biosimilarity a je třeba zdůraznit, že během dvanácti let zkušeností s biosimilar v Evropě ani jedna z nich nebyla podpořena relevantními vědeckými výsledky. Naopak ekonomický přínos biosimilars byl prokázán jak v publikovaných studiích, tak našimi vlastními zkušenostmi, stejně jako jejich přínos v rozšíření dostupnosti biologické léčby pro široké spektrum pacientů, pro které byla dříve dostupná jen obtížně.

Fakultní nemocnice Olomouc byla jednou z prvních nemocnic v EU, která začala ve velkém měřítku používat biosimilární infliximab, a během pěti let jeho používání se ani zde nevyskytly žádné komplikace, které by zpochybnily princip biosimilarity. Naopak finanční úspory byly zcela zásadní a významně větší, než jaké předpokládali někteří farmakoekonomové v počátcích jeho zavádění. V roce 2017 tvořil biosimilární infliximab 87 procent naší celkové spotřeby infliximabu. Spotřeba infliximabu vzrostla o 33 procent, ale skutečné náklady naopak poklesly o 34 procent. To znamená, že infliximab nyní mohou dostat všichni pacienti, kteří jej potřebují, přičemž náklady pro veřejné zdravotní pojištění jsou o třetinu nižší než před zavedením biosimilárního přípravku.

Historie výhrad k biosimilars

Výhrady k zavedení biosimilars měly určitý vývoj a shrnuji je zde jen pro úplnost. Nejstarší výhrada, že totiž biosimilars nejsou zcela shodná s originálem, a proto nebudou stejně účinná či bezpečná, vyplývala z neznalosti procesu jejich schvalování a komplexnosti evropských předpisů a byla vyvrácena velice rychle. Stejně chatrný podklad měla i představa, že biosimilar neleze používat v extrapolovaných indikacích, protože neexistují registrační studie zahrnující pacienty s takovými nemocemi. I zde se jedná o nepochopení konceptu biosimilarity, ve kterém je extrapolace hlavním bodem. Navíc extrapolace při registraci přípravku Evropskou lékovou agenturou není automatická, ale musí být podložena plausibilními vědeckými důkazy. Celkem logicky byla i tato námitka brzy vyvrácena a v současné době je správnost konceptu extrapolace indikací potvrzena desítkami tisíc pacientů, kteří se v těchto indikacích léčí biosimilárními přípravky. Třetí výhrada spočívala v odmítání terapeutické záměny (tzv. switche) originálního přípravku za biosimilární (ovšem pochopitelně i opačných záměn) z důvodu obavy z poklesu účinnosti nebo zvýšení výskytu nežádoucích účinků. Tyto obavy byly vyvráceny řadou klinických studií (zřejmě nejznámější je norská NOR‑SWITCH) i zkušenostmi z klinické praxe. V současnosti neexistuje jediný relevantní důkaz, který by svědčil proti možnosti takových záměn.

Poslední „linií odporu“ proti zavádění biosimilárních přípravků je problematika odlišnosti lékových forem, respektive rozdílů ve složení pomocných látek mezi jednotlivými přípravky téže léčivé látky. Problém není nový, je nám dobře znám z oblasti generických kopií. Pokud originálnímu léku končí patentová ochrana a hrozí pokles ceny vlivem vstupu generických kopií na trh, výrobce někdy provede změnu lékové formy nebo bezvýznamnou změnu ve složení pomocných látek, tím si prodlouží možnost prodávat svůj výrobek za původní, často značně přemrštěné ceny. Tento postup ovšem není omezen pouze na originální přípravky, podobné metody mohou využít a také využívají v určitých případech i výrobci generických přípravků. Někdy může být taková změna i jistým přínosem pro pacienta, obvykle zvýšením komfortu užívání léku, ale v zásadě nikdy tento přínos nevyrovná finanční náklady spojené s preferencí takto „inovovaného“ léčivého přípravku. Existují i případy, kdy taková změna složení vedla ke zhoršení tolerance originálního přípravku pacienty, naštěstí jde o naprosté výjimky.

U biosimilars lze takový vývoj demonstrovat na příkladu monoklonální protilátky adalimumabu. Původní léková forma originálního přípravku adalimumabu k podkožní aplikaci obsahovala jako pomocnou látku citrát sodný i volný citrát v celkové koncentraci 7,4 mmol/l. Přestože se nezdá, že by bolestivost vpichu hrála zásadní roli v adherenci pacientů k podávání tohoto přípravku, bylo inovováno jeho složení přípravku tím způsobem, že citrátový pufr byl zcela eliminován. Je ovšem třeba konstatovat, že vliv citrátu v této koncentraci na bolestivost injekce není zcela jednoznačně vědecky potvrzen, a kromě toho dosud nelze zcela přesně kvantifikovat vliv jiných faktorů na tento nežádoucí účinek.

Je známo, že bolestivost podkožní aplikace injekcí ovlivňují především tyto faktory:

• individuální charakteristiky pacienta,
• místo a frekvence podání,
• aplikační prostředek (dávkovač či stříkačka s jehlou apod.),
• objem injekce (zejména nad 1,2 ml) a velikost jehly,
• složení přípravku a vlastnosti aplikovaného roztoku jako pH, tonicita a pufry.

Hlavním problémem vědeckých prací na toto téma je obtížná kvantifikovatelnost jak samotné bolestivosti, tak zejména podílu jednotlivých faktorů na celkovém výsledném efektu. Podle mého názoru jsou zdaleka nejdůležitější první dva faktory, tedy zejména individualita pacienta a frekvence aplikace, a dále pochopitelně především objem injekce a velikost jehly. Pomocné látky léčivého přípravku mají v běžně používaném rozsahu význam velmi omezený.

Co se týče vlastního významu citrátového pufru v bolestivosti aplikací, všeobecně přijímaný názor, že je jedním z hlavních faktorů zvyšujících bolestivost injekce, vyplývá z výsledků získaných s přípravky epoetinu alfa. V těchto přípravcích však byla jeho koncentrace 23 mmol/l, tedy trojnásobně vyšší než v původním přípravku adalimumabu. Z dalších prací víme, že excesivní bolest se dostavuje až po podání citrátu v koncentraci přesahující 50 mmol/l. Přestože existují studie s adalimumabem, které se pokoušejí prokázat, že podání injekce s nulovým obsahem citrátu je signifikantně méně bolestivé než podání injekce obsahující 7,4 mmol/l citrátu, nejsou obecně považovány za dostatečné průkazné zejména z toho důvodu, že nemohly zcela vyloučit vliv ostatních faktorů na výskyt tohoto nežádoucího účinku.

Podle názoru mého a mých kolegů tak sice nelze vyloučit, že použití přípravků neobsahujících citrát může vést k lepšímu komfortu pacientů, nicméně tento vliv není natolik významný, aby ospravedlnil použití přípravku s výrazně vyšší cenou. Navíc v případě adalimumabu je třeba zásadně zdůraznit, že registrované biosimilární přípravky obsahují významně menší koncentraci citrátu, než tomu bylo v případě původního originálního přípravku. Například námi používaný biosimilární přípravek obsahuje citrát v koncentraci 1,2 mmol/l, tedy šestkrát menší. Na základě současných poznatků se tedy domníváme, že význam takových rozdílů ve složení pomocných látek je z odborného hlediska zanedbatelný a například ve výběrových řízeních může hrát jen naprosto marginální roli. Na druhou stranu je třeba zdůraznit vliv individuálního vnímání léčby a nežádoucích účinků samotným pacientem. Je tedy prvořadým úkolem dostatečně mu vysvětlit důvody volby přípravku, případné změny přípravku a rozdílů mezi nimi. Podle našich zkušeností naprostá většina pacientů zcela chápe potřebu umožnit léčbu většímu množství nemocných používáním levnějších přípravků. Pokud však pacient pociťuje obavy nebo z jakýchkoli důvodů trvá na volbě konkrétního léku, je nutné vždy jeho názor respektovat, aby byla zajištěna co nejlepší adherence k léčbě, a tím i její dobrý klinický efekt.

Zkušenosti FN Olomouc

Ve FN Olomouc zavádíme biosimilární adalimumab (přípravek Hyrimoz) od první poloviny letošního roku. Lze zde již uvést zkušenosti u pacientů, kteří byli převedeni z originálu na biosimilar do konce června 2019, a máme tedy k dispozici výsledky po pěti měsících léčby. Z celkového počtu 201 pacientů léčených adalimumabem v 1. pololetí byl u dvanácti nově nasazen biosimilární adalimumab a u 27 došlo k převedení z originálního přípravku na toto biosimilar. Všichni tito pacienti byli o změně řádně poučeni a vyslovili s ní souhlas. Ani u jednoho z nich nebylo nutné léčbu měnit z důvodu bolestivosti podkožní aplikace. Ve dvou případech pacientky (obě léčené pro psoriázu) udávaly vyšší bolestivost podkožní injekce, avšak ne natolik závažnou, aby je vedla k požadavku na změnu přípravku.

Naše zkušenosti tedy také potvrzují poměrně malý význam volby konkrétního přípravku pro komfort pacienta. Nicméně pochopitelně nadále platí, že pokud by pacient měl ze záměny přípravku obavy nebo po záměně nebyl spokojen s komfortem aplikace, bude mu umožněna léčba přípravkem, který považuje za vhodnější. Individualita pacienta je na prvním místě z hlediska jeho adherence k léčbě, a tím i k její účinnosti. Takové situace jsou však na základě těchto i našich předchozích zkušeností naprosto výjimečné.

Závěrem lze shrnout současné poznatky o této problematice do následujících bodů:

• Zavedení biosimilars přináší rozšíření dostupnosti nejnákladnější biologické léčby.
• Předpisy pro regulaci v EU jsou velmi přísné a jejich splnění zajišťuje vysokou kvalitu biologicky podobného léčiva. V případě schválení biologicky podobného přípravku Evropskou lékovou agenturou není pochyb o jeho kvalitě, účinnosti nebo bezpečnosti.
• Registrace biosimilars pro všechny indikace, ve kterých je registrován originál (extrapolace indikací), je dostatečně vědecky podložená.
• V EU je dnes registrováno více než 50 biosimilárních léčivých přípravků. Po 13 letech zkušeností můžeme prohlásit, že správnost konceptu biosimilarity byla plně potvrzena.
• Nepotvrdila se žádná z původních obav stran účinnost, bezpečnosti či záměn biosimilars.
• Ekonomické a medicínské přínosy biosimilars jsou zcela zásadní, jejich budoucnost je zřejmě velmi podobná dnešku generik.
• Změny lékových forem při vypršení patentu jsou poslední „linií odporu“ vůči zavádění biosimilars.
• Změna lékové formy ve smyslu záměny pomocných látek může být pro pacienta jistým přínosem z hlediska komfortu a kvality života.
• Nemůže však být důvodem k preferování výrazně dražší terapie a zbytečně vynaložených prostředků ze zdravotních systémů.
• Vždy je třeba kvalifikovaně posuzovat poměr náklady/benefit u konkrétních pacientů.

Literatura

1. Strojil J. Biosimilars – specifika schvalovacího procesu v EU. Klin Farmakol Farm 2014:28(1):14–18.

2. Uhlig T, Goll GL. Reviewing the evidence for biosimilars: key insights, lessons learned and future horizons. Rheumatology (Oxford) 2017 Aug 1;56(suppl_4):iv49–iv62.

3. Usach I, Martinez R, Festini T, Peris JE. Subcutaneous Injection of Drugs: Literature Review of Factors Influencing Pain Sensation at the Injection Site. Adv Ther 2019 Nov;36(11):2986–2996.

4. Erskine D. Update on development of biosimilar versions of adalimumab with particular focus on excipients and injection site reactions. Specialist Pharmacy Service NHS, Published 18th January 2019, updated 25th January 2019. Dostupné na: https://www.sps.nhs.uk/articles/ update‑on‑development‑of‑biosimilar‑ ‑versions‑of‑adalimumab‑with‑particular‑focus‑on‑excipients‑and‑injection‑site‑reactions/

Zdroj: MT