Blíží se aktualizace kritérií European LeukemiaNet pro pacienty s CML

Pokrok, kterého bylo dosaženo v průběhu skoro celého 20. století v terapii pacientů s pozitivním nálezem philadelphského (Ph) chromosomu a/nebo s průkazem fúzního genu BCR-ABL chronické myeloidní leukémie (CML), je téměř bezvýznamný. U malé části pacientů, kteří podstoupili transplantaci alogenních kmenových buněk, se sice dalo předpokládat vyléčení, pokud proceduru vůbec přežili, pro většinu nemocných ale aplikace interferonu alfa samotného nebo v kombinaci s cytarabinem znamenala perspektivu prodloužení života o pouze jeden až dva roky v porovnání s aplikací tehdejších konvenčních cytotoxických přípravků. Zavedení terapie imatinibem do klinické praxe se však v roce 1998 ukázalo jako pozoruhodný příspěvěk k léčbě pacientů s CML v chronické fázi a záhy se tato medikace stala celosvětově doporučenou léčb ou první volby. Většina pacientů s tímto onemocněním může nyní očekávat dobu přežití 10, 20 nebo i více let.

Při pohledu do historie vývoje v terapii CML je důležité si uvědomit, že i když většina pacientů velmi dobře odpovídá na medikaci imatinibem, menší, ale přesto významná část pacientské populace je na tuto monoterapii rezistentní. Vzhledem k současné dostupnosti jak transplantace alogenních kmenových buněk, tak i druhé generace inhibitorů tyrosinkinázy je nezbytně nutné tyto pacienty identifikovat co nejdříve, aby mohli v co nejkratší možné době přestoupit na alternativní léčebnou strategii.

Kritéria pro nepříznivou prognózu se kombinují

V roce 2006 Michele Baccarani z Universita di Bologna a jeho kolegové ve spolupráci s European LeukemiaNet (ELN) uveřejnili řadu empirických doporučení pro identifikaci pacientů s nedostatečnou léčebnou odpovědí na imatinib. Tato doporučení byla založena na hodnocení léčebné odpovědi v různých časových bodech. Na základě různých kritérií byli tito pacienti dále klasifikováni jako pacienti se selháním terapie nebo pacienti se suboptimální léčebnou odpovědí. Postup zvolený v doporučeních European LeukemiaNet byl od počátku široce akceptován.

Investigátoři z Department of Haematology při Imperial College London však ve studii, jež zahrnovala 224 pacientů s nově diagnostikovanou CML chronické fáze, demonstrovali, že i když se výsledky analýzy dat studie velmi dobře shodovaly s uvedenými doporučeními, zdá se, že nastal čas pro určitou revizi těchto guidelines.

Investigátoři například zjistili kompletní překrývání definic termínů "selhání terapie" a "suboptimální léčebné odpovědi" v časovém období tří měsíců, neboť všichni pacienti, jejichž léčebná odpověď byla označena jako "neselhání terapie" byli ve skutečnosti v období tří měsíců v kompletní hematologické remisi. Pokud byli pacienti, jejichž terapie byla označena jako selhání, vyřazeni z analýzy, ukázalo se, že kritéria pro definici suboptimální odpovědi po šesti měsících výrazně rozlišovala pacienty s příznivou a nepříznivou prognózou týkající se doby přežití bez progrese onemocnění a s mírou pravděpodobnosti kompletní cytogenetické remise. Pokud se analyzovali pacienti po 12 měsících, pak suboptimální odpověď jasně rozlišila pacienty nejen s dobrým a špatným přežíváním bez progrese nemoci či s pravděpodobností dosažení kompletní cytogenetické remise, ale i s celkovým přežíváním.

Prognostický význam dosažení velké molekulární odpovědi ve 12. nebo v 18. měsíci je již po určitou dobu považován za kontroverzní. Definice pojmů "varovných známek" ve 12. měsíci a "suboptimální léčebné odpovědi" v 18. měsíci, jež jsou převážně založeny na molekulární odpovědi, neměly podle této analýzy prognostický dopad na dobu přežití bez progrese onemocnění a na celkovou dobu přežití.

"Zjistili jsme, že cytogenetická kritéria pro definici suboptimální léčebné odpovědi v 6. a 12. měsíci lépe identifikovala pacienty se špatnou prognózou než cytogenetická kritéria pro definici selhání léčby. To naznačuje, že doporučení mohou být zlepšena využitím současných cytogenetických kritérií pro suboptimální odpověď v období 6 a 12 měsíců pro definování selhání terapie," uvedl spoluautor studie David Marin. Dle nedávné analýzy se skutečně ukázalo, že při sloučení pacientů zařazených ve skupině "selhání terapie" a pacientů zařazených do skupiny "suboptimální léčebné odpovědi" ať už v 6. nebo 12. měsíci se dospělo k přesnější predikci pacientů se špatnou prognózou, než když byli bráni v úvahu pouze nemocní splňující kritéria selhání terapie. Dalším přínosem recentní analýzy je poznatek, že pacienty se špatnou prognózou lze identifikovat lépe již ve 12. měsíci než v 18. měsíci.

Data nové studie také potvrdila asociaci špatné prognózy s nálezem dalších aditivních cytogenetických abnormalit, což podporuje návrh pro úpravu doporučení ve smyslu reklasifikace pacientů do akcelerované fáze CML.

Časnější identifikace urychlí nasazení léků druhé generace

Když byla doporučení v roce 2006 zveřejněna, vědělo se o účinnosti druhé generace tyrosinkinázových inhibitorů užívaných k léčbě pacientů rezistentních na imatinib velmi málo. Nyní však mají lékaři značné zkušenosti s aplikací těchto léků, zejména dasatinibu a nilotinibu. Oba jsou efektivní u nemocných s vysokou rezistencí na imatinib a oba charakterizuje přijatelný bezpečnostní profil. Včasná identifikace pacienta, který tak bude moci dříve profitovat z nasazení těchto léků, se dnes zdá být reálná, a navíc se tyto přípravky v současné době zkouší i jako terapie první linie.

David Marin a kol., kteří o chystané revizi guidelines informovali na stránkách časopisu Blood, dospěli k závěru, že "v současnosti, kdy je již léčba druhé linie snadno dostupná, nastává čas na zpřesnění a aktualizaci doporučení kombinací některých kritérií definujících selhání terapie s kritérii, která jsou v současné době aplikována k definování suboptimální odpovědi, což by mělo přispět k identifikaci pacientů v časnějším stadiu onemocnění, kteří vyžadují alternativní terapii".


Tabulka 1

Porovnání celkového přežití, prežití bez progrese a pravděpodobnosti dosažení ccyr (complete cytogenetic response) při aplikaci ELN kritérií pro selhání či suboptimální odpověď po 6 a 12 měsících
Selhání po šesti měsících - Suboptimální odpověď po šesti měsících
ANO Ne ANO Ne
Celk. přežití 82 96 (p= 0,02) 91,7 96(p = 0,5)
PFS 73 87 (p = 0,009) 62 91 (p = 0,05)
Pravděpodobnost CCyR 19 91 (p< 0,0001) 64 97(p<0,0001)

Selhání po 12 měsících - Suboptimální odpověď po 12 měsících
ANO Ne ANO Ne
Celk. přežití 87 95 (p= 0,02) 85 98 (p = 0,02)
PFS 76 90 (p = 0,002) 73 96 (p = 0,015)
Pravděpodobnost CCyR 27 94(p<0,0001) 78 100 (p <0,0001)

Statisticky významný rozdíl; PFS - doba do progrese onemocnění (Progressive Free Surival)

Zdroj: