Blýskání na lepší časy u skvamózního NSCLC
Skvamózní (dlaždicobuněčné) plicní nádory jako by byly v poslední dekádě poněkud opomíjené. Nástup léčby založené na molekulárněgenetických znacích se týkal jiných histologických typů nemalobuněčného karcinomu plic. To se nyní mění spolu s tím, jak i do pneumoonkologie vstupuje imunoterapie založená na ovlivnění kontrolních bodů imunitní reakce – z té by mohli nemocní se skvamózními karcinomy profitovat možná ještě více než pacienti s adenokarcinomy. Hovořilo se o tom i na sympoziu společnosti BMS, které proběhlo v rámci Středoevropské konference o nádorech plic.
U pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) po dlouhou dobu nebylo příliš podstatné, o jaký histologický typ nádoru se jedná. Prognóza všech nemocných byla (skoro) stejně špatná a terapeutické možnosti omezené. To se změnilo v poslední dekádě, kdy se tyto nádory rozpadly na jednotlivé podskupiny podle znaků v nádorových buňkách, které blíže identifikují aktivované onkogenní dráhy – ty mohou mít povahu abnormálních proteinů, přestaveb genů nebo bodových mutací. Tyto aberace jsou ale terapeuticky ovlivnitelné zatím jen u adenokarcinomu (včetně nádorů smíšených se složkou adenokarcinomu a u velkobuněčného karcinomu) – ať už jde o zacílení na aktivační mutaci genu pro EGFR, nebo na přeskupení genu ALK. Také monoklonální protilátka bevacizumab, případně novější antifolátové cytostatikum pemetrexed se uplatňují jen u nádorů jiné než dlaždicobuněčné histologie. Celkové přežití pacientů s NSCLC se tak postupně prodlužuje, nemocní se skvamózním karcinomem ale zůstávají stranou tohoto pozitivního vývoje – u nich medián celkového přežití stále nepřekračuje deset měsíců.
Naděje pro dva tisíce pacientů ročně
O to větší význam tak pro pacienty se skvamózním NSCLC mají výsledky studií třetí fáze s tzv. checkpoint inhibitory – léky, které cíleně působí na kontrolní body imunitní reakce. Tyto změny reflektovalo sympozium, jež bylo součástí programu nedávné Středoevropské konference o nádorech plic v pražském hotelu Clarion.
Sympozium otevřel RNDr. Jan Mužík, Ph.D., z Institutu biostatistiky a analýz Masarykovy univerzity v Brně, který shrnul některá důležitá epidemiologická data. Vyplývá z nich, že na to, jak málo se o skvamózních karcinomech mluví, jsou možná až překvapivě časté. Jejich podíl na celkovém počtu NSCLC se mezi jednotlivými evropskými zeměmi velmi liší – pohybuje se od 32 do 61 procent. Česká republika je někde uprostřed se 43 procenty – tuzemská centra se tedy musejí postarat o téměř dva tisíce takových nemocných ročně. Jen necelá pětina je přitom diagnostikována ve stadiu jedna nebo dvě, a tedy s velkou šancí, že chirurgický zákrok povede k vyléčení. V tom se skvamózní karcinom neliší od ostatních histologických typů NSCLC.
Současné léčebné možnosti u tohoto typu plicního karcinomu shrnul Giannis Mountzios, MSc, PhD, klinický onkolog z univerzity v Aténách. Ten se nejprve zastavil u některých charakteristik těchto nádorů. Zdůraznil, že skvamózní NSCLC obvykle vzniká kolem centrálních bronchů (i když to není pravidlem) a nejsilněji koreluje s kouřením. „V jeho patofyziologii se neuplatňují dráhy, které bychom dnes mohli terapeuticky ovlivnit. Systémové terapii tak dominuje chemoterapie.“ Ani u té ale nedochází k nějakým zásadním změnám. Již po desetiletí se používají platinové dublety a např. kombinace cisplatina/gemcitabin nabízí přežití bez progrese onemocnění pouze 4,3 měsíce při celkovém přežití 9 měsíců.
Cílená léčba se zde na rozdíl od adenokarcinomů začíná uplatňovat až nyní – několik látek jako necitumumab nebo ramucirumab již prošlo studiemi třetí fáze s pozitivními výsledky. Rozdíly oproti standardní terapii jsou však podle G. Mountziose zatím významné spíše statisticky než klinicky.
Terapeutické prázdno v druhé linii
V druhé linii je pak situace ještě horší, například v ESMO guidelines není žádné jednoznačné doporučení pro nemocné po selhání prvoliniové léčby. Standardem léčby je cytostatikum docetaxel, schválený je rovněž EGFR inhibitor erlotinib. „Z hlediska terapeutických možností tu prostě je obrovská mezera,“ řekl G. Mountzios.
Skvamózní NSCLC přitom představuje karcinom s velkou mutační náloží – a tedy s velkým množstvím potenciálních terapeutických cílů. „Sekvenační metody potvrdily obrovskou genetickou herogenitu tohoto nádoru, i když spektrum genetických aberací je zde zcela jiné než u adenokarcinomů. Většina identifikovaných drah se však nějak vztahuje k tumor‑supresorovým genům, které jsou zatím terapeuticky špatně ovlivnitelné.“
Už k novým možnostem, které přináší imunoterapie, obrátila pozornost auditoria prof. Joanna Chorostowska‑ ‑Wynimko z oddělení klinické imunologie a genetiky Národního ústavu pro tuberkulózu a plicní nemoci ve Varšavě. V úvodu zmínila tzv. teorii 3E, která reflektuje současný náhled na dynamiku vztahu mezi imunitním systémem a nádorem. Podle ní má tento vztah tři fáze: Elimination, Equilibrium a Escape. Rozlišuje se tedy fáze eliminace, kdy jsou zřejmě kontinuálně odstraňovány miliony potenciálně nebezpečných buněk. Když tento první ochranný val selže, může větší či menší nádorová masa přetrvávat v těle až desítky let, aniž svému nositeli způsobuje problémy. Tomuto stadiu se říká rovnováha (Equilibrium). Nádorové buňky sice v těle existují, ale imunitní systém je kontroluje do té míry, že svému hostiteli nezpůsobují žádné nebo jen minimální potíže. Třetí fáze a onemocnění se rozvine tehdy, pokud se většina nádorových buněk stane k působení imunitního systému rezistentní a unikne (Escape) imunitnímu dohledu.
Uzavřený kruh, ze kterého je úniku
Teorie 3E pak úzce souvisí s dalším široce citovaným modelem, který v roce 2013 publikovali Dan Chen a Ira Mellman. Ti interakci mezi nádorem a imunitním systémem pochopili jako uzavřený kruh charakterizovaný významnými zpětnovazebnými mechanismy. V určitém bodu nádorové buňky na svém povrchu vystaví antigeny, které imunitnímu systému umožní rozpoznat, že jde o nebezpečný element. Po vazbě antigenu s dendritickou buňkou se následně aktivují T efektorové lymfocyty, čímž se nastartovává imunitní reakce proti nádoru. Aktivované lymfocyty infiltrují místo nádoru a ničí nádorové buňky. Apoptóza nádorových buněk je doprovázena dalším uvolněním antigenů, čímž se kruh uzavírá. „V podstatě v každém bodě tohoto kruhu existují únikové mechanismy, kterými se nádor imunitní kontrole může vymknout,“ uvedla prof. Chorostowska.
Takovými zbraněmi nádoru může být inhibice prezentace nádorových antigenů (daná např. sníženou sekrecí MHC I), sekrece imununosupresivních faktorů (např. IL‑10), přítomnost imunosupresivních buněk, především regulačních T lymfocytů, a únik pozornosti imunitního systému, podmíněný expresí struktur, které vypínají T buňky. Takovou molekulou je například PD‑1 (receptorový protein programované smrti typu 1). Asi není molekula, o které by se v současné onkologii hovořilo více.
PD‑1 na povrchu lymfocytu představuje kontrolní bod imunitní reakce. Aby tato molekula byla aktivní, musí se spojit se svým ligandem PD‑L1 na povrchu nádorové buňky. Hlavní fyziologickou funkcí PD‑1 je brzdit imunitní reakce, aby se předešlo nepřiměřené síle imunologické odpovědi. Jeho terapeutické „odbrždění“ umožňuje znovu aktivovat T lymfocyty v jejich protinádorové aktivitě. „Je to velmi chytrý nástroj, který brání přestřelení imunitní reakce, a tedy vzniku autoimunity. Při terapeutickém zablokování PD‑1 využíváme přirozený a velmi silný mechanismus,“ uvedla prof. Chorostowska.
V pokročilé fázi klinického zkoušení je celá řada těchto látek – přímo na PD‑1 cílí nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, na ligand PD‑L1 pak durvalumab, atezolizumab a avelumab. Data, která tyto studie přinášejí, jsou pozitivní napříč různými onkologickými diagnózami. Nivolumab a pembrolizumab se již používají v běžné praxi u melanomu.
Studie, která zahájila éru imunoterapie v pneumoonkologii
U NSCLC éru imunoonkologie odstartovala studie studie CheckMate 017, která hodnotila bezpečnost a účinnost PD‑1 inhibitoru nivolumabu u nemocných se skvamózním karcinomem. Na sympoziu o ní mluvil jeden z jejích investigátorů, MUDr. Libor Havel z Pneumologické kliniky Thomayerovy nemocnice. Připomněl, že nivolumab je plně humánní monoklonální protilátka, která ve studiích časné fáze prokázala účinnost a zvládnutelnou toxicitu u pokročilého, respektive metastazujícího NSCLC napříč histologickými typy.
U refrakterního skvamózního karcinomu proběhla studie druhé fáze CheckMate 063, ve které nivolumab potvrdil svou klinickou aktivitu.
Studie třetí fáze CheckMate 017 již byla randomizovaná s aktivním komparátorem. Bylo do ní zařazeno 272 pacientů s pokročilým nebo metastatickým dlaždicobuněčným NSCLC. U všech již selhala chemoterapie platinovým dubletem. Nemocní byli rozděleni do dvou skupin: jedna dostávala nivolumab v dávce 3 mg/kg hmotnosti intravenózně každé dva týdny, druhá docetaxel v dávce 75 mg/m2 také intravenózně každé tři týdny. Primárním cílem byla celková doba přežití, sekundární cíle pak tvořily doba do progrese a četnost odpovědí.
Medián celkového přežití u pacientů na nivolumabu činil 9,2 měsíce (95% CI 7,3–13,3) vs. 6 měsíců u pacientů na docetaxelu (95% CI 5,1–7,3). Tento rozdíl je vysoce statisticky významný (HR = 0,59; 95% CI 0,44–0,79; p = 0,00025). V jednom roce přežívalo 42 procent nemocných léčených nivolumabem a 24 procent pacientů z kontrolní skupiny s docetaxelem. „I zde jsme viděli křivky přežití typické pro imunoterapii, které se odlišují od cílené léčby. V této studii došlo k časné separaci křivek, která se již udržela. U nivolumabu křivka po počátečním poklesu přešla do určité fáze plató, s jakou jsme se setkali už ve studiích s checkpoint inhibitory u melanomu,“ uvedl MUDr. Havel.
Nivolumab byl superiorní i při hodnocení všech sekundárních cílových parametrů. Podíl léčebných odpovědí byl 20 procent u nemocných s imunoterapií versus devět procent u pacientů na chemoterapii. V jednom roce bylo bez progrese onemocnění 21 procent pacientů na nivolumabu versus 6,4 procenta na docetaxelu. Při hodnocení mediánu PFS byl tento poměr 3,5 vs. 2,8 měsíce.
Vyšší účinnost zde přitom nebyla za cenu vyšší toxicity – bezpečnostní profil nivolumabu byl příznivější než docetaxelu. „Především u imunoterapie zcela chyběla hematologická toxicita,“ upozornil MUDr. Havel.
Sledování se zaměřilo především na imunitně podmíněné nežádoucí účinky. Ty jsou většinou terapeuticky zvládnutelné nasazením kortikosteroidů a až na výjimky (endokrinopatie) jsou reverzibilní. Ve studii CheckMate 017 se ve skupině léčené nivolumabem u jednoho pacienta objevila závažná kolitida, u pěti nemocných se vyskytla pneumonie, z toho jedna závažná.
Na základě těchto výsledků byl nivolumab zkraje roku 2015 schválen americkým regulačním úřadem FDA pro léčbu druhé linie skvamózního karcinomu plic.
Enormní úsilí je věnováno definici biomarkerů, jež by řekly, který z pacientů na léčbu checkpoint inhibitory odpoví. Zde zatím není nic, co by klinikům skutečně pomohlo. Nejvíce se v tomto směru hovoří o expresi ligandu PD‑L1 v nádorové tkáni. Zatím jsou ale závěry takto zaměřeného výzkumu rozporuplné. Věty „PD‑L1 exprese predikuje odpověď na léčbu“ a „PD‑L1 exprese není prediktivním faktorem“ se střídají a zatím není možné najít zákonitost, kdy platí která. Je tomu tak i u nemalobuněčného karcinomu plic. Ten přitom patří mezi nádory, které ligand PD‑L1 nefyziologicky exprimují, což je součástí jejich obrany před specifickou protinádorovou imunitní reakcí.
Studie CheckMate 017 význam PD‑L1 exprese jako prediktivního faktoru nepotvrdila „Pacientům léčeným nivolumabem se dařilo vždy lépe, bez ohledu na PD‑L1 expresi, totéž platí i pro podíl léčebných odpovědí,“ uvedl MUDr. Havel.
To je v kontrastu se studií CheckMate 057, do které vstoupilo 582 pacientů s pokročilým nedlaždicobuněčným NSCLC. V podskupině pacientů s vysokou expresí PD‑L1 v nádoru (více než 10 procent buněk nádoru) medián přežití s nivolumabem přesáhl 19 měsíců, byl tak více než dvojnásobný v porovnání s těmi, kteří byli léčeni docetaxelem. Naproti tomu u nemocných s (téměř) nedetekovatelnou expresí PD‑L1 (méně než jedno procento) bylo přežití u imunoterapie a v kontrolní skupině podobné – kolem deseti měsíců.
Zdroj: