Brentuximab vedotin dlouhodobě zabraňuje progresi lymfomů
Kombinovaná léčba brentuximab vedotinem, konjugátem protilátky anti‑CD30 a monomethylauristatinu E, spolu s chemoterapií vede ke klinicky a statisticky významnému snížení rizika relapsu i úmrtí u pacientů s klasickým Hodgkinovým lymfomem či periferním T lymfomem. To vše při zachování dobrého bezpečnostního profilu včetně vymizení či zlepšení periferní neuropatie u většiny nemocných. Uvedené závěry vyplývají z pětiletých dat studií ECHELON‑1 a ECHELON‑2, které na 21. pražských hematologických dnech představila v rámci sympozia společnosti Takeda MUDr. Heidi Móciková, Ph.D., z Hematologické kliniky 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha.
„Z literatury víme, že obvykle se relapsy u pacientů s klasickým Hodgkinovým lymfomem objevují v prvních pěti letech po léčbě. Z našich zkušeností k progresi nejčastěji dochází během prvních dvou let,“ konstatovala úvodem MUDr. Móciková.
Studie ECHELON‑1 u Hodgkinova lymfomu
Následně se již podrobněji věnovala mezinárodní, randomizované, otevřené studii fáze III ECHELON‑1. Připomněla nejprve, že do tohoto klinického hodnocení bylo zařazeno 1 334 pacientů s dříve neléčeným klasickým Hodgkinovým lymfomem ve stadiu III/IV, přičemž z České republiky bylo zahrnuto 23 nemocných. Randomizováni byli v poměru 1 : 1 k podávání šesti cyklů brentuximab vedotinu plus chemoterapie AVD (doxorubicin, vinblastin a dakarbazin), nebo chemoterapie ABVD (doxorubicin, bleomycin, vinblastin a dakarbazin). U všech jedinců proběhla po druhém cyklu kontrola léčebné odpovědi pomocí pozitronové emisní tomografie (PET2) a po kompletním dokončení léčby byli sledováni čtvrtletně po dobu 36 měsíců a následně v půlročních intervalech do ukončení studie nebo úmrtí. Primárním cílem bylo modifikované přežití bez progrese (PFS) podle nezávislého hodnocení, definované jako doba od randomizace do relapsu, progrese nebo úmrtí z jakékoli příčiny. K sekundárním cílům se řadily celkové přežití (OS), podíl PET2 negativních pacientů a bezpečnost.
„Již primární analýza studie ECHELON‑1, publikovaná Connorsem et al. v NEJM 2018, prokázala, že kombinovaná léčba s brentuximab vedotinem je statisticky signifikantně lepší než samotná polychemoterapie,“ komentovala MUDr. Móciková s tím, že dvouletého modifikovaného PFS dosáhlo 82,1 vs. 77,2 procenta nemocných (HR = 0,77; p = 0,04).
Po pěti letech o třetinu nižší riziko relapsu
Detailněji se pak zaměřila na aktualizovaná, pětiletá data účinnosti a bezpečnosti ze studie ECHELON‑1, která byla Strausem et al. prezentována na nedávném virtuálním kongresu ASH 2020. „Ukázalo se, že i při dlouhodobém sledování bylo podávání brentuximab vedotinu plus AVD setrvale výhodné z hlediska primárního cíle a vedlo k 32procentní redukci rizika relapsu oproti AVBD,“ zdůraznila MUDr. Móciková a upřesnila, že pětiletého PFS bylo dosaženo u 82,2 vs. 75,3 procenta nemocných (HR = 0,68; p = 0,002) a že kombinovaná terapie brentuximab vedotinem s AVD byla přínosná jak u pacientů v klinickém stadiu III (HR = 0,59; p = 0,017), tak v klinickém stadiu IV (HR = 0,73; p = 0,035). „Co se týká analýzy PFS v dalších podskupinách, ať už podle věku, počtu rizikových faktorů, výkonnostního stavu a podobně, prakticky ve všech bylo favorizováno rameno s brentuximab vedotinem,“ dodala s tím, že podle statusu PET2 bylo přežití bez relapsu statisticky významně lepší u pacientů negativních (84,9 vs. 78,9 procenta; HR = 0,66; p = 0,004), u pacientů pozitivních byl pozorován trend ke zlepšení PFS, ovšem nesignifikantní (60,6 vs. 45,9 procenta; HR = 0,7; p = 0,229).
Pokud jde o bezpečnost, v průběhu pěti let došlo k vymizení nebo zlepšení periferní neuropatie u 84 procent nemocných v rameni s brentuximab vedotinem plus AVD a u 85 procent v rameni s ABVD. Přetrvávající polyneuropatie byla ve většině případů stupně 1 nebo 2. Sekundární malignity byly hlášeny u 48 pacientů – 19 se vyskytlo při kombinované terapii s brentuximab vedotinem (9 hematologických a 10 solidních nádorů) a 29 při terapii AVBD (15 hematologických a 14 solidních nádorů).
Naděje na vyléčení více pacientů?
„Lze tedy shrnout, že pětiletá analýza studie ECHELON‑1 potvrzuje robustní a kontinuální účinnost brentuximab vedotinu plus AVD u jedinců s klasickým Hodgkinovým lymfomem – a to nezávisle na stadiu onemocnění, skóre rizikových faktorů či stavu PET2. Nemocní navíc nejsou vystaveni bleomycinové pneumonitidě,“ rekapitulovala MUDr. Móciková a dodala, že tato kombinovaná terapie má dlouhodobě dobře zvládnutelný bezpečnostní profil s nízkým rizikem vzniku sekundárních malignit, řešitelnou periferní neuropatií a není asociována se zvýšenou mírou infertility. Protože většina relapsů u klasického Hodgkinova lymfomu nastává do pěti let od první linie léčby, dlouhodobé údaje o PFS ze studie ECHELON‑1 naznačují, že by pomocí brentuximab vedotinu plus AVD mohlo být vyléčeno více pacientů, než je tomu v případě AVBD. V podmínkách ČR je podle přednášející účelné tuto kombinaci podávat u osob nevhodných k eskalaci na chemoterapeutický režim BEACOPP, zejména ve věku 55–60 let s pokročilým stadiem onemocnění.
Studie ECHELON‑2 u periferního T lymfomu
MUDr. Móciková se v druhé části své přednášky se zabývala účinností a bezpečností léčby brentuximab vedotinem v kombinaci s chemoterapií u dospělých jedinců s různými podtypy CD30+ periferního T lymfomu (PTCL), kteří byli sledováni v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze III ECHELON‑2. Zařazeno do ní bylo 452 dosud neléčených pacientů se systémovým anaplastickým velkobuněčným lymfomem (sALCL), blíže nespecifikovaným PTCL (PTCL‑NOS), angioimunoblastickým T lymfomem (AITL), adultní T leukémií/lymfomem (ATLL) či enteropatickým T lymfomem a s expresí CD30 na ≥ 10 procentech nádorových buněk, přičemž z ČR bylo zahrnuto 22 nemocných. Randomizováni byli v poměru 1 : 1 k podávání šesti až osmi cyklů brentuximab vedotinu plus chemoterapie CHP (cyklofosfamid, doxorubicin, prednison), nebo standardní chemoterapie CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednison). Podle rozhodnutí ošetřujícího lékaře bylo možné indikovat primární profylaxi G‑CSF, konsolidační radioterapii nebo transplantaci kmenových buněk. Mezi stratifikační faktory se řadily histologický podtyp (ALK+ sALCL vs. všechny ostatní subtypy) a skóre mezinárodního prognostického indexu (IPI 0–1 vs. 2–3 vs. 4–5). Primárním cílem bylo PFS podle nezávislého hodnocení v primární analýze a podle investigátora v následující analýze. Ke klíčovým sekundárním cílovým parametrům se mj. řadily OS, PFS v subpopulaci nemocných s sALCL nebo bezpečnost.
„Z hlediska základních charakteristik souboru byla obě ramena srovnatelná, kdy medián věku činil 58 let, 80 procent nemocných bylo ve stadiu III/IV a takřka dvě třetiny měly skóre IPI 2–3. Pokud jde o jednotlivé podtypy, nejčastěji byli zařazeni jedinci s ALK– sALCL, kteří zaujímali zhruba polovinu případů, a další asi pětinu tvořili pacienti s ALK+ sALCL,“ upřesnila MUDr. Móciková. Primární analýza, publikovaná Horwitzem et al. v Lancet 2019, prokázala, že terapie brentuximab vedotinem s CHP vedla k výraznému prodloužení PFS (medián sledování 36,2 měsíce; HR = 0,71; p = 0,011) i OS (medián sledování 42,1 měsíce; HR = 0,66; p = 0,0244) s podobnou incidencí a závažností nežádoucích účinků.
Po pěti letech o více než čtvrtinu nižší riziko úmrtí
Jak dále uvedla MUDr. Móciková, na kongresu ASH 2020 byla Horwitzem et al. prezentována pětiletá data ze studie ECHELON‑2, která poukázala na pokračující klinicky významný benefit terapie brentuximab vedotinem plus CHP v porovnání se standardní polychemoterapií. Ukázalo se, že 5letého PFS dosáhlo 51,4 vs. 43 procent pacientů a medián činil 62,2 vs. 23,8 měsíce (HR = 0,7; p = 0,0077). „Podávání kombinované léčby s brentuximab vedotinem tedy vedlo k 30procentní redukci rizika relapsu, v případě nemocných s podtypem sALCL bylo zaznamenáno snížení dokonce o 45 procent,“ komentovala MUDr. Móciková a zdůraznila, že statisticky signifikantní výsledky byly patrny i pro OS, kdy riziko úmrtí pokleslo o 28 procent (mediánu OS zatím dosaženo nebylo; HR = 0,72; p = 0,0424). Analýza podskupin opět většinově favorizovala podávání brentuximab vedotinu plus CHP oproti CHOP – jak s ohledem na PFS, tak OS. „Obtížně hodnotitelné byly údaje u nemocných se subtypem EATL, protože byli do studie zařazeni pouze tři,“ dodala přednášející.
Také u pacientů s PTCL bylo prokázáno, že v průběhu pěti let sledování došlo k vymizení nebo zlepšení periferní neuropatie, a to u 72 procent jedinců v rameni s brentuximab vedotinem a u 78 procent v rameni s CHOP. Přetrvávající polyneuropatie byla majoritně mírná, stupně 1 nebo 2.
„Z klinického hodnocení ECHELON‑2 je tudíž zřejmé, že kombinovaná léčba brentuximab vedotinem plus CHP vede u nemocných s periferním T lymfomem k dlouhodobému a statisticky významnému prodloužení přežití bez relapsu a celkového přežití při zvládnutelné toxicitě. Proto je doporučeno podávat tuto kombinaci i pacientům v České republice,“ uzavřela svou přednášku MUDr. Móciková.
Zdroj: MT