Bude i v ČR imunoonkoterapie standardem léčby u NSCLC?

Strategie léčby pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) se mění. I zde hraje v poslední době zásadní roli imunoterapie. Nejnovější léčbě tohoto onemocnění se věnovalo satelitní sympozium MSD Strategie léčby nemalobuněčného karcinomu plic ve 21. století, které se konalo v rámci letošních XLI. brněnských onkologických dnů.

Plicní karcinom stále patří mezi nádory s nejhorší prognózou a zůstává hlavní příčinou úmrtnosti na malignity ve světě. V roce 2014 zemřelo na toto onemocnění v ČR 5 287 nemocných, což znamená, že plicní karcinom je u nás nejčastější příčinou úmrtí na zhoubný novotvar. Ačkoli se výskyt karcinomu plic od 80. let mírně snížil u mužů (97,6 vs. 80,63 na 100 000 obyvatel), u žen se za stejné období zvýšil trojnásobně (10,6 vs. 38,91 na 100 000 obyvatel). Celosvětově je Česko ve výskytu tohoto onemocnění na 12. místě, přičemž první tři příčky zaujímají Maďarsko, Dánsko a USA.

Z ekonomického pohledu patří karcinom plic mezi nádory s nejdražší léčbou. V USA jeho léčba ročně stojí 13,1 mld. USD, což je deset procent nákladů na péči o všechny nádory, v EU jde o částku 4,23 mld. eur, tedy osm procent nákladů na péči o všechny nádory.

Vzhledem k tomu, že časná stadia onemocnění bývají bezpříznaková, je plicní karcinom většinou diagnostikován až ve III. nebo IV. stadiu, kdy již nelze uvažovat o chirurgickém zákroku s kurativním záměrem. I přes pokroky v léčbě je zatím systémová chemoterapie pro většinu nemocných hlavním typem léčby a prognóza pacientů s pokročilým NSCLC zůstává špatná.

Rozvoj léčebných strategií

Cílená léčba naráží na dvě zásadní limitace. Jednou je účinnost, která je omezena jen na úzké spektrum nádorových onemocnění. Tou druhou je časová omezenost účinku. Oproti tomu imunoterapie může překonat obě tyto limitace. Ačkoli právě plicní karcinom byl dlouho považován za malignitu nevhodnou pro imunoterapii, v posledních letech se tento pohled zásadně změnil a právě imunoterapie se zde stává velmi nadějným léčebným postupem.

I přesto, že imunoterapie hraje významnou roli v patogenezi a prognóze většiny nádorových onemocnění, léčebnou metodou se stala až v posledních letech. Je účinná u nádorů citlivých i rezistentních na chemoterapii a jde napříč jejich spektrem. V současné době se ve světě již stala nedílnou součástí léčby nemalobuněčného karcinomu plic v druhé a posléze i první linii léčby.

Profesor MUDr. Vítězslav Kolek, DrSc., z Kliniky plicních nemocí a tuberkulózy LF UP a FN Olomouc se ve své přednášce Léčba NSCLC před nástupem a po nástupu imunoterapie zaměřil zejména na to, co dnešní léčbě NSCLC předcházelo. Jak připomněl, na rozdíl od minulosti se dnes již běžně provádí molekulární detekce podtypů karcinomu plic, kdy se ukazuje zřetelný rozdíl mezi adenokarcinomem a skvamózním karcinomem. V západních zemích začal adenokarcinom převažovat nad skvamózním, a jak ukazují poslední data, obdobná situace nastává již i v ČR.

„Od chemoterapie se postupně a zřetelně dostáváme k cílené léčbě, aniž bychom chemoterapii opustili. Přežívání se u karcinomu plic stále prodlužuje. V době, kdy se začala prosazovat cytostatika 3. generace, byl rozdíl přežití jeden a půl měsíce a my jsme začínali být optimističtí. Porovnání chemoterapie první linie léčby v roce 2002 již ukázalo celkové přežití 7,5–8 měsíců a přežití do progrese 3,1–4,2 měsíce. Druhá linie léčby se ukázala být účinná v roce 2000, kdy byl srovnáván docetaxel s BSC (best supportive care) a rozdíl činil tři měsíce. Díky novým lékům došlo k prodloužení celkového přežití na 30–36 měsíců, což je opravdu veliká změna. Musíme ale připustit, že tyto výsledky vykazují jen studie s vybranými pacienty,“ shrnul pokroky ve vývoji léčby prof. Kolek.

Přelomová cílená léčba

„Cílená léčba má zajímavou historii, její mechanismus byl znám od roku 1994, ale až začátkem našeho tisíciletí byly publikovány první studie s inhibitorem TK (inhibitor tyrozinkinázy) – gefitinibem, který byl použit u NSCLC v první a třetí linii. Tyto studie stačily k tomu, aby byl přípravek schválen v Japonsku. K dalšímu rozšíření však již nedošlo, jelikož pozdější studie účinky gefitinibu v neselektované populaci nepotvrdily. Naopak ve studii BR21 s erlotinibem byl jak u skvamózního, tak u neskvamózního karcinomu prokázán vliv ve srovnání s BSC a erlotinib se v druhé a dalších liniích používat začal. Později přišla série úspěšných studií s inhibitory TK v první linii, kdy bylo zjištěno, že jasným prediktorem je mutační stav EGFR. První studie cílená na tyto mutace byla provedena v roce 2009. Nyní existuje řada dalších molekul, které zatím používat nemůžeme, ale určitě k tomu časem dojde,“ věří prof. Kolek.

Při cílené léčbě přetrvává handicap pro skvamózní karcinom, který měl horší prognózu než adenokarcinom i v době chemoterapie. Jak profesor Kolek dodává, při pohledu na monoterapii je třeba hledat zvrat v roce 2015, kdy byl schválen nivolumab k léčbě skvamózního karcinomu plic, postupně byl k dispozici i pembrolizumab, dnes se již lékaři těší na atezolizumab a další.

Význam nastupující imunoterapie v onkologii

Ukazuje se, že význam imunoonkoterapie je obrovský a ve vyspělých zemích se tento terapeutický přístup stává novým standardem péče u NSCLC. Ve srovnání s chemoterapií, kterou dnes v ČR léčíme na 80 procent nemocných, je imunoterapie účinnější v první (kde je jedinou možnou imunoterapií pembrolizumab) a druhé linii léčby a dosahuje delšího přežití. Má méně časté a méně závažné nežádoucí účinky, poskytuje lepší kvalitu života a má navíc další potenciální možnosti kombinací. Právě kombinovaná léčba s již standardními léčebnými metodami, manipulace vrozené imunitní odpovědi a zejména vznik nových léčiv zaměřených na nové cíle patří k perspektivám imunoterapie nádorů.

V porovnání s cílenou léčbou, kterou může být léčena jen úzká část nemocných a používá se pouze u zhruba deseti procent pacientů, nabízí imunoterapie širší použití a je určena i pro jiné subpopulace nemocných. „Co se týče budoucnosti imunoonkoterapie, již se píše o tom, že se ve světě stává novým standardem léčby. Nezbývá než si přát, aby tomu tak bylo i u nás,“ uzavřel svoji přednášku prof. Kolek.

Revoluce v terapii karcinomu plic

„Léčba karcinomu plic se vyvíjela od chemoterapie k cílené léčbě a imunoterapii. A ukazuje se, že správný výběr nemocných patrně povede k další segmentaci nádorů podle toho, která léčba bude nejúčinnější. Samozřejmě chemoterapie zatím je a zůstává nejužívanější systémovou léčbou u NSCLC, ale její nežádoucí účinky jsou takové, že pokud můžeme volit, je až na místě dalším,“ uvedl svoji přednášku Pembrolizumab – revoluce terapií v 1. linii léčby karcinomu plic prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc., z Onkologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze. Jak vysvětlil, práce o dalším vývoji nepřinesly chemoterapii žádné nové výsledky, což znamená konec jejího vývoje a orientaci jinými směry.

Ve srovnání se standardní chemoterapií platinovým dubletem přináší naopak nová imunoterapeutická léčba pembrolizumabem u pacientů s pokročilým NSCLC velká překvapení. Data nepoukazují jen na delší PFS i OS, ale ukazují i vyšší míru léčebných odpovědí a jejich delší trvání. Velmi důležitý je i nižší výskyt nežádoucích příhod souvisejících s léčbou.

„Upozornit bych chtěl zejména na pembrolizumab v 1. linii u nemocných, u nichž je vysoká exprese PD‑L1. Imunoterapie proniká i do dalších diagnóz, ale v tomto případě jde o průlom,“ zdůraznil prof. Petruželka. Účinnost pembrolizumabu ověřila studie KEYNOTE‑024, která jej srovnávala se standardní chemoterapií v první linii léčby pacientů s pokročilým NSCLC s PD‑L1 pozitivitou s TPS (tumor proportion score, tzn. procento nádorových buněk exprimujících PD‑L1) 50 procent a více. Primárním cílem bylo nezávisle hodnocené PFS, sekundárním pak celkové přežívání. Do studie bylo zařazeno 350 nemocných (154 léčeno pembrolizumabem ve fixní dávce 200 mg po třech týdnech a 151 léčeno chemoterapií). Výsledky ukázaly medián PFS 10,3 měsíce u pacientů léčených pembrolizumabem a 6,0 měsíce u nemocných na chemoterapii (HR 0,50; 95% CI 0,37–0,68). I celkové přežívání bylo signifikantně delší u první skupiny, stejně jako počet odpovědí na léčbu (45 vs. 28 procent). Výsledky studie ukázaly také delší dobu trvání léčebné odpovědi, přičemž u pembrolizumabu nebylo mediánu trvání léčebné odpovědi dosaženo, u chemoterapie pak dosáhl 6,3 měsíce. Nežádoucí účinky stupně 3–5 se vyskytly u 27 procent pacientů na pembrolizumabu a u 53 procent nemocných léčených chemoterapií.

„Mechanismy účinku imunoterapie jsou odlišné od chemoterapie. Léčba působí na hostitele a jeho imunitní systém, má tedy i odlišný profil nežádoucích účinků, který je významně příznivější než u chemoterapie. Nesmíme je ale podceňovat, protože některé mohou být velmi závažné, je třeba s nimi počítat a upozornit na ně pacienty,“ připomněl prof. Petruželka.

Výsledky posledních studií jsou podkladem pro další jednání s plátci. Dostupná data jednoznačně ukazují potenciál imunoterapie v léčbě plicního karcinomu a oprávněnost jejího zařazení do léčebných doporučení. Otevírají ale i otázku významu biomarkeru PD‑L1 a toho, zda pro něj bude místo i v první linii léčby. Dosavadní data limitují možnosti imunoterapie pro první linii léčby pouze pro nádory s PD‑L1 pozitivitou nad 50 procent, což se týká zhruba třetiny nemocných s NSCLC.

Spolupráce s patologem

Spolu s vývojem nových léků prochází vývojem i molekulární diagnostika a testování prediktivních markerů u NSCLC. Právě na spolupráci mezi klinickými lékaři a patology se zaměřil ve svém příspěvku Proč, kdy a jak testovat expresi PD‑L1 u NSCLC patolog doc. MUDr. Radoslav Matěj, Ph.D., z Oddělení patologie a molekulární medicíny Thomayerovy nemocnice v Praze. Hlavní pozornost směřoval k tomu, jaké informace od sebe vzájemně potřebují klinici a patologové, aby testování PD‑L1 bylo úspěšné a správně interpretovatelné. „Heterogenita nádorů je obrovská, a to je zásadní problém testování PD‑L1 v predikci účinnosti imunoterapie. Naštěstí dnes již máme stanovená konsensuální kritéria tak, aby vyšetřování exprese PD‑L1 mohlo probíhat na všech pracovištích referenčních laboratoří stejně,“ upozornil doc. Matěj s tím, že zásadní jsou čtyři základní faktory, které je nutno dodržovat:

Typ použité protilátky

Vždy je třeba uvést, jaký typ protilátky byl pro vyšetření použit (v současnosti jde o klony 22C3 nebo 28‑8).

Jak uvádět výsledek vyšetření

Ve výsledkovém protokolu musí být uveden procentní podíl buněk s expresí PD‑L1 (negativní nádor = TPS < 1 %, PD‑L1 pozitivní nádor = TPS ≥ 1 %), přičemž závěr je třeba uvést explicitně slovně ve formátu:

• Negativní – exprese PD‑L1 zastižena v < 1 % nádorových buněk

• Pozitivní – exprese PD‑L1 zastižena v XY % nádorových buněk

Kvantitativní kritérium

Podmínkou pro získání relevantního výsledku je přítomnost minimálně 100 vitálních nádorových buněk ve vyšetřovaném vzorku. „V případě nálezu menšího množství buněk ve vyšetřovaném vzorku je vyšetření nediagnostické, proto je‑ ‑li již z morfologie vzorku zjevné, že tato podmínka nebude splněna, provedení detekce PD‑L1 není doporučeno,“ zdůraznil doc. Matěj.

Typ vyšetřovaného materiálu

Vyšetření lze provádět na materiálu z biopsie z nádorového ložiska či metastázy; může být provedeno i z cytobloku, avšak pouze pochází‑li z tkáně solidního nádoru či jeho metastázy a je‑li zachyceno více než 100 vitálních nádorových buněk. Naopak vyšetření v žádném případě nelze provádět z výpotku či jiné tekutiny a z cytologických nátěrů.

Základem testování jsou racionální požadavky jak onkologa, tak patologa, jejich erudice, přesnost a spolehlivost vyšetření. K tomu je však vedle fungujících multidisciplinárních týmů nutný i konstruktivní přístup ze strany plátců. „To, co nám do našeho krásného konsensu nyní zasahuje, je nová úhradová vyhláška a změny v přístupu pojišťovny k návrhům úhrad testování prediktivních markerů, takže zatím nikdo neví, co a kdo bude vlastně celé platit,“ uzavřel svoji prezentaci doc. Matěj.

Zdroj: MT