Budoucnost aktivace receptoru pro vitamin D překračuje rámec nefrologie

Výroční zasedání ERA‑EDTA (European Renal Association – European Dialysis and Transplant Association), jež se letos v červnu konalo v pražském Kongresovém centru, bylo největším medicínským kongresem, který kdy v Česku proběhl. Jeho součástí bylo i celodenní symposium podpořené edukačním grantem společnosti Abbott, nazvané Změna paradigmatu: nové přístupy k renální a kardiovaskulární protekci. Jedním z hlavních témat zde byly možnosti, které přináší selektivní aktivace receptoru pro vitamin D – tyto nové poznatky jsou zajímavé nejen pro nefrology.

Princip selektivní aktivace receptoru pro vitamin D (VDR) je využíván především pro zvládání sekundární hyperparathyreosy u nemocných s pokročilým selháním ledvin. V poslední době přibývá důkazů, že ovlivnění tohoto receptoru může mít celou řadu pozitivních účinků, jejichž význam dalece překračuje původní indikaci ma‑nagementu kostní nemoci u nefrologických pacientů. Selektivní aktivace VDR přináší potenciál na využití příznivých vlastností nativního vitaminu D a nabízí i něco navíc. Může jít o inhibici systému renin‑angiotensin‑aldosteron, omezení albuminurie, redukci vaskulárních kalcifikací, protizánětlivý a imunomodulační efekt, potlačení aterosklerózy – to vše otevírá cestu k dalšímu snížení kardiovaskulárního a renálního rizika. K tomu je pak možné připočítat i antikancerogenní a imunomodulační účinky.

Vitamin D je regulátor důležitých DNA transkripčních mechanismů v buněčném jádře. V poslední době se k němu poutá stále větší pozornost, dalo by se říci, že prochází renesancí zájmu. Epidemiologické studie ukazují spojitost mezi některými nemocemi a absencí vitaminu D, při níž se podle těchto rozsáhlých prací zvyšuje výskyt některých zhoubných nádorů (zejména tlustého střeva, prostaty či prsu), některých autoimunitních chorob (např. revmatoidní artritidy, ale také diabetes mellitus 1. typu) i infekčních onemocnění (mimo jiné tuberkulózy).

VDR brzdí proliferaci a podporuje buněčnou zralost

Při dalším popisu těchto (a mnoha jiných) vztahů mají zásadní význam nové poznatky o receptoru pro vitamin D (VDR). „VDR je jaderný receptor, výsledkem jehož velmi složité aktivace je transkripce genetické informace na úrovni DNA a syntéza specifického proteinu, jenž reguluje různé funkce v různých typech buněk. Důležité je, že VDR je ve všech buňkách, které jsou pod jeho regulací, vždy stejný,“ uvádí prof. MUDr. Sylvie Dusilová‑Sulková,  DrSc., z Kliniky nefrologie IKEM.

VDR se přitom nachází téměř ve všech tkáních, včetně imunitního systému, a tomu odpovídá i komplexní efekt jeho aktivace. Tento receptor je přirozeně stimulován kalcitriolem (aktivním metabolitem vitaminu D), vznikajícím v ledvinách po předchozí hydroxylaci v játrech. Fyziologicky jde o neselektivní stimulaci. I při farmakologické aplikaci syntetického kalcitriolu jsou proto ovlivněny VDR receptory plošně, včetně těch v gastrointestinálním traktu. Důsledkem je riziko hyperkalcémie a hyperfosfatémie dané zvýšením vstřebávání vápníku a fosforu ve střevě. To terapeutické využití kalcitriolu do značné míry limituje. Selektivní aktivátory VDR (v praxi je zatím dostupný parikalcitol) dokáží tento limit obejít díky tomu, že nepůsobí v zažívacím ústrojí, čímž se vstřebávání vápníku a fosforu nezvyšuje. Mají tedy nižší kalcemizující a fosfatemizující efekt. „Toto je první stupeň selektivity, ukazuje se však, že specifické vlastnosti selektivních aktivátorů VDR nejsou omezeny jen na ovlivnění koncentrace vápníku a fosforu, ale že roli v kostním a minerálovém metabolismu překračují,“ uvádí prof. Sulková.

Dnes již existuje řada prací (i když zatím z velké části experimentálních) prokazujících kardioprotektivní i nefroprotektivní benefit aktivace VDR, stejně jako její pozitivní imunomodulační působení a další žádoucí účinky. „Zjednodušeně se dá říci, že aktivace VDR má antiproliferativní a prodiferenciační efekt, neboli působí proti nadměrnému buněčnému růstu – proliferaci, a naopak podporuje buněčnou zralost – diferenciaci a maturaci,“ říká prof. Sulková.

Příspěvek ke snížení TK

V některých ohledech jsou selektivní a neselektivní aktivace VDR plně srovnatelné, v jiných je však prokazatelný rozdíl, a to ve prospěch selektivní aktivace – příkladem je protekce cév. Ostatně cévní stěna je VDR bohatě vybavena, a to včetně buněk hladké svaloviny, pro její fyziologickou integritu je aktivace těchto receptorů naprosto klíčová.

O tomto vasoprotektivním účinku selektivní aktivace VDR na symposiu hovořil profesor Jordi Bover ze Španělska. Mimo jiné zmínil práci, již M. Mizobuchi prezentoval v časopisu Kidney International v roce 2007. Dokládala, že selektivní aktivátor VDR parikalcitol na rozdíl od kalcitriolu u uremickým myší nezvyšuje vaskulární kalcifikace (měřeno na aortě) a tento efekt je nezávislý na metabolismu vápníku a fosforu.

Experimentální a už i klinické studie ukazují, že selektivní aktivace VDR receptorů blokuje systém RAAS, přispívá tedy ke snížení krevního tlaku. Hlavním mechanismem je pravděpodobně inhibice exprese genu pro renin, druhým mechanismem je zřejmě inhibice aktivace nukleárního faktoru NFκB, což má přímé účinky protizánětlivé, protifibrotické a dochází i k inhibici oxidačního stresu.

Už před více než deseti lety bylo prokázáno, že podávání inhibitorů ACE, sartanů či nověji reninových inhibitorů, tedy ovlivnění systému renin‑angiotensin‑aldosteron, má u nemocných s poklesem renálních funkcí nefroprotektivní (brání progresi renálního onemocnění) a kardioprotektivní efekt. Vždy se ale jedná o parciální účinek. Pacienti dále progredují, jen o něco pomaleji. Použití selektivního aktivátoru VDR nabízí další nástroj pro snížení tohoto reziduálního rizika.

Příslib pro pacienty po transplantaci

O vlivu selektivní aktivace VDR na snížení albuminurie hovořil doktor Hiddo Lambers Heerspink z nizozemského Groningenu. Na antiproteinurický efekt parikalcitolu ukázalo několik menších studií (Agarwal 2005, Fishbane 2009, Alborzi 2008). Tento účinek byl potvrzen v randomizované, multicentrické, placebem kontrolované, dvojitě slepé klinické studii VITAL (Selective Vitamin D Receptor Activator for Albuminuria Lowering Study), která byla v listopadu loňského roku publikována v Lancetu. Ve studii byl sledován vliv parikalcitolu na albuminurii u pacientů s diabetem 2. typu a nefropatií, kteří byli léčeni stabilní dávkou inhibitorů ACE nebo sartanů. Z výsledků vyplývá, že přidání parikalcitolu v dávce 2 μg/den k léčbě inhibitory ACE či sartany signifikantně významně snižuje albuminurii. Efekt parikalcitolu na redukci albuminurie byl přitom nezávislý na snížení krevního tlaku.

Prof. Dusilová‑Sulková se na symposiu věnovala významu selektivní aktivace VDR u nemocných s transplantovanými ledvinami. Uvedla, že deficit vitaminu D je přítomen u 85 % transplantovaných pacientů. „To má samozřejmě své konsekvence v podobě narušeného metabolismu vápníku, sekundární hyperparathyreosy a osteoporózy. Objevuje se ale celá řada dalších problémů, což je dáno pleiotropními účinky aktivace VDR, které se u našich nemocných neuplatňují. Může jít nejen o kostní poruchu, ale i o cévní změny, narušené imunitní funkce, poškození funkce myokardu a další patofyziologické deregulace,“ uvedla prof. Sulková. „U každého nemocného s transplantovanými ledvinami by měla být léčba selektivními aktivátory VDR zvážena – už proto, že tito nemocní dostávají kortikoidy. Výjimkou jsou pacienti se závažnou hyperkalcémií, u nich tato léčba indikována není,“ dodala. Jedním z předpokládaných efektů selektivní aktivace je snížení rizika rejekce štěpu a také zvýšení odolnosti vůči infekci a redukce toxicity cyklosporinu, ovšem jde zatím o data experimentální.

Zdroj: Medical Tribune